新型双转基因溶瘤腺病毒疗法，发挥强大抗肿瘤免疫活性和病毒复制能力丨医麦猛爆料

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2020年7月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--Memgen公司是一家私人的癌症免疫疗法公司。前不久，该公司在2020年的美国癌症研究协会（AACR）的虚拟会议上，公布了癌症免疫疗法MEM-288的临床前研究数据。

MEM-288是一款由Memgen公司与莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）合作开发的新型溶瘤病毒产品。今年4月，Memgen与莫菲特癌症中心签订了技术许可协议。这些协议涵盖了由Memgen和Moffitt的科学家共同开发的知识产权，包括Memgen的主要产品MEM-288和其他管道产品；这项工作为该疗法于今年晚些时候进入临床阶段铺平了道路。

新型双转基因溶瘤病毒免疫疗法

MEM-288是一款具有超强复制能力的双转基因武装溶瘤腺病毒，其整合了腺病毒主链结构，并对其进行了多种修饰，以赋予其肿瘤选择性复制，它被设计用作单一疗法或与免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）组合疗法，治疗实体瘤和血液肿瘤等疾病。

该疗法旨在选择性地靶向癌细胞，并通过表达两种独特而强大的免疫调节剂：MEM-40和强大的细胞因子干扰素IFNβ来增强免疫系统。

▲CD40-CD40L的作用机制：肿瘤免疫治疗的多效免疫共刺激目标（图片来源：Memgen官网）

其中，MEM-40是一种被设计改造的新型嵌合CD40配体（CD40L），主要用于CD40L的稳定细胞表面表达，其功能是通过CD40-CD40L细胞通路激活CD8+T细胞，从而增加诱导的免疫反应强度，广度和功能，发挥抗肿瘤功效。

▲MEM-288作用机制（图片来源：参考4）

MEM-288感染癌细胞会导致溶瘤作用，释放出游离的病毒和肿瘤抗原。DC细胞摄取肿瘤抗原，并从肿瘤细胞接收CD40L和IFNβ激活信号。这些具有高CD80 / CD86 / IL-12表达的活化DC充当抗肿瘤CD8 T细胞活化的有效引发剂。肿瘤细胞产生的IFNβ可额外增强CD8+T细胞的克隆扩增。

另外，细胞因子干扰素IFNβ可以充当树突状细胞(DC)和CD8+T细胞的直接激活剂，增强多种免疫功能基因在多种细胞类型中的表达，例如HLA 、MHC以及DC细胞和T细胞的趋化因子。 先前的研究还显示，CD40-CD40L与IFNβ的协同作用，可诱导强烈的CD8+T细胞应答。

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强大的抗肿瘤免疫能力和病毒复制能力

MEM-288经过合理设计，可通过增强肿瘤选择性来克服其他溶瘤病毒的局限性，比如病毒活性，以及直接增强DC细胞和T细胞功能的能力。

▲与对照组相比，MEM-288表现高强度的溶瘤病毒活性（图片来源：参考4）

根据试验研究发现，MEM-288在广泛的人类实体肿瘤和血液肿瘤细胞（包括多种人类肺肿瘤细胞系）中表现出约100倍的复制能力和溶瘤活性。与正常细胞类型（包括未成熟的树突状细胞和癌症相关的人肺成纤维细胞）相比，MEM-288在肿瘤细胞中还表现出约1000倍的复制能力。

▲MEM-288在肿瘤细胞中具有选择性的溶瘤作用（图片来源：参考4）

根据研究发现，MEM-288在多种肺癌细胞系在内的多种人类实体肿瘤细胞系中均表现出高水平的溶瘤活性。与正常细胞类型相比，MEM-288对肿瘤细胞可以进行选择性裂解，例如人类树突状细胞和癌症相关的成纤维细胞（CAF）。

▲MEM-288抑制黑色素肿瘤细胞生长，并在联合疗法下显著增强抑制作用（图片来源：参考4）

MEM-288还对黑色素瘤模型中的肿瘤细胞产生了高效免疫反应。另外将其与抗CTLA4 + PD-1进行组合疗法，发现其对肿瘤生长的抑制作用更大。此外，MEM-288与抗CTLA4 + PD-1的组合显着增强了抗肿瘤活性和肿瘤消退能力，在第30天的小鼠存活率为100％，而MEM-288的单一治疗，其小鼠存活率为56％。此外，在黑色素瘤模型中，与仅表达MEM40的溶瘤病毒对照组相比，进行MEM-288给药的小鼠产生了明显更好的T细胞肿瘤抗原克隆扩增，这表明IFNβ与MEM40的结合是T细胞克隆扩增的关键介质。

▲MEM-288抑制肺癌模型中的肺肿瘤细胞转移（图片来源：参考4）

这些积极的临床前数据表明，MEM-288是一种有效的肿瘤选择性溶瘤病毒，具有理想的机制特征，值得运用于肺癌和其他肿瘤类型的临床评估中。基于这项研究和其他支持性研究，Memgen计划在今年晚些时候对MEM-288进行1期临床研究，以治疗晚期肺癌和其他癌症。

关于Memgen

Memgen是一家癌症免疫疗法公司，致力于开发能够利用免疫系统的力量治疗癌症和其他威胁生命的疾病的药物。其一流的肿瘤免疫疗法是专为对目前可用的疗法没有反应的患者而设计的。

该公司的产品线全部利用了其专有的CD40L转基因MEM40，该基因已经在人类受试者中进行了测试，并且展示出能够在多种肿瘤类型中引发强大的，抗原特异性的抗肿瘤免疫应答的能力。

▲Memgen产品管线（图片来源：Memgen官网）

其中，MemVax是Memgen开发的一款COVID-19疫苗佐剂，旨在与其他COVID-19疫苗结合使用，以产生强大而持久的免疫应答。目前，公司已拥有超过10万剂MemVax可以运用于临床试验，并已在美国FDA备案。Memgen计划与其他开发COVID-19疫苗的公司合作，尽快展开MemVax的临床试验。

还想了解更多溶瘤病毒内容吗？2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.https://moffitt.org/for-healthcare-providers/onco-update-provider-blog/onco-update-story-archive/preclinical-research-uses-oncolytic-adenovirus-that-selectively-kills-cancer-cells-while-revving-up-the-immune-system/

2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/7619

3.https://www.memgenbio.com/2020/06/02/memgen-announces-research-to-be-presented-at-2020-american-association-of-cancer-research-aacr-meeting/

4.https://www.memgenbio.com/wp-content/themes/memgen2015/assets/downloads/ePoster%204578%20AACR%202020.pdf

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