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2020年4月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年夏末，最早的干细胞治疗公司之一Fate Therapeutics在三周内得到了两项认定：美国专利商标局（USPTO）授予他们iPSC衍生CAR-T细胞的专利，然后FDA批准他们进行首次人体CAR-NK试验。
2020年4月2日，该公司宣布，围绕这两项技术使他们与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司达成了高达31亿美元的合作协议，双方合作开发治疗癌症的细胞疗法，据在4月3日的报道，该公司股价在当日盘前交易中上涨超过21%。
根据协议，该合作将利用位于圣地亚哥的Fate公司的诱导多能干细胞(iPSC)产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品，用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。杨森将为多达4个肿瘤相关抗原靶标提供专用抗原结合域，Fate公司将基于其iPSC平台，制造出以这些抗原为目标的CAR，研究和临床前开发新的iPSC衍生的CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。
Fate将获得1亿美元的预付款，其中包括杨森公司5000万美元的预付现金和5000万美元的股权投资。Fate公司将通过临床前研究，推进候选药物至向美国FDA提交研究性新药(IND)申请。届时，杨森将有权行使其选择权，获得针对这种肿瘤相关抗原的合作候选产品的开发和商业化独家许可。杨森承担合作候选产品的临床前开发的全部成本，Fate公司将主要负责合作候选产品的制造。
一旦杨森接手该项目，当达到开发和监管里程碑时，Fate将有资格获得最高18亿美元的付款，当商业达到里程碑时，Fate将有资格获得最高12亿美元的付款。在针对这种抗原的产品的全球商业销售中，Fate还将有资格获得版税。此外，Fate公司在声明中表示，如果候选产品获得批准，公司有权共同商业化这些产品，并平分利润和亏损。
Fate的总裁兼首席执行官Scott Wolchko说：“我们很高兴进入这一战略合作，这将杨森的科学和全球商业化的领导、肿瘤学领域的专业知识，以及针对特定肿瘤的靶向和结合的专有技术和我们的行业领先的iPSC产品平台，开发新的现货CAR-NK/T细胞癌症免疫疗法。合作提供了强有力的资金支持，致力于利用杨森专有的的抗原结合域开发基于细胞的癌症免疫疗法，同时使我们能够继续开发我们的全资候选产品，并进一步开发我们的现货供应，iPSC衍生的细胞免疫疗法。”
Fate公司认为，目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，成本高昂且费时，并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。那么，在早期成功的基础上，如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品？答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系。通过选择、表征和再生使用单个细胞，iPSC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。▲ 用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品的iPSC产品平台（图片来源：Fate）
除了一个关键步骤外，iPSC CAR-T与最早的细胞疗法形式相同。与传统的从病人身上提取T细胞表达靶向肿瘤的嵌合抗原受体(CAR)，然后将T细胞输回病人体内不同的是，Fate将CAR附着在实验室培养的干细胞上。这个过程使研究人员可以跳过为每个病人定制治疗的耗时且昂贵的过程。它基本上是“现货的”。CAR-NK使用与实验室培育的CAR-T相同的过程，但使用的是不同的免疫细胞。自然杀伤细胞具有先天免疫系统和适应性免疫系统两方面的功能，被用来抵抗感染和恶性肿瘤，如癌症。今年早些时候，在一些血癌患者身上，靶向肿瘤的CAR-NK已经产生了显著的效果，对此Fate已经开始了第一阶段的试验。这种方法也被用于针对此次的新冠肺炎（COVID-19），即把CAR直接靶向受感染细胞的受体。在ClinicalTrials.gov官网查询到，重庆市公共卫生医疗中心和重庆斯德姆生物技术有限公司正在合作开展一项通用现货NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞治疗COVID-19的I/II期研究。美国的研究人员也正在实验室里尝试一种类似的方法。▲ 图片来源：ClinicalTrials.gov
Fate Therapeutics公司专有的诱导多能干细胞(iPSC)平台可以批量生产工程化的同质细胞产品，可以重复给药，以调节更有效的药理活性，是开发现货型细胞疗法的佼佼者。
▲ iPSC来源的现货细胞产品管线（图片来源：Fate）
在ASH 2019年会上，Fate公司重点介绍了三种iPSC衍生的细胞疗法，其中包括iPSC衍生的CAR-T（FT819）和iPSC衍生的CAR-NK（FT596）的积极数据。FT596是现货型、iPSC衍生的CAR-NK。2019年9月，美国FDA批准Fate 公司首个具有三种抗肿瘤模式的现货CAR-NK细胞疗法(FT596)的IND申请。FT596在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究。2020年4月2日，Fate宣布，已经完成FT596在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。
FT596源自iPSC细胞系，其独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了有靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受体，该受体已被修饰以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，从而能够同时靶向CD19和其他肿瘤相关抗原，例如CD20。FT596还表达白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。在ASH上发表的新的临床前数据表明，作为单一疗法施用的FT596表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率。另外，当与靶向CD20的利妥昔单抗联合使用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这些数据证实了先前提出的体外研究结果，即FT596独特的多抗原靶向能力以及候选产品有效克服CD19抗原逃逸的潜力。FT819是该公司首个现货的、iPSC衍生的CAR-T，预计于2020年下半年提交IND。FT819源自克隆主工程iPSC系，其具有完全消除的T细胞受体(TCR)表达，以及插入到T细胞受体α恒定(TRAC)位点的靶向CD19的新型1XX CAR。该候选细胞产品正在与Michel Sadelain博士领导的纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)合作开发。
▲ 图片来源：Fate
在ASH，来自Fate公司和MSK的科学家展示了新的体内临床前数据，表明FT819显示出持久的肿瘤控制和延长生存期。在一个严格的弥漫性淋巴细胞白血病的异种移植模型中，FT819较传统CAR19 T细胞显示出增强的肿瘤清除率和对白血病的控制。给药后第35天，骨髓评估显示FT819持续存在并继续显示出肿瘤清除，而传统CAR-T细胞虽然持续存在却不能控制肿瘤的生长。
随着现货细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。毫无疑问，正如Fate公司所追求的那样，iPSC来源的细胞疗法正在成为热潮。
Mesoblast与Cartherics、武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)、Century Therapeutics等纷纷致力于此。我们期待这些策略能更顺利的将细胞疗法推向产业化，造福更多的患者！
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