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2020年7月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，CAR-T细胞疗法在血液疾病领域发挥着强大的治疗潜力，同时涉足着其他类型肿瘤疾病的治疗。但其中自体CAR-T细胞疗法严重依赖于重新编程过的患者自身T细胞，以表达靶向肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）的能力。同时，利用患者自身T细胞进行重新编程的这一过程，既昂贵又费力。
因而，科学家们又开发了高亲和力的自然杀伤细胞 haNK 的“现成”细胞疗法，该疗法不仅不依赖于重新编程的患者自身免疫细胞，还可以大量生产这种“现成”细胞，为更多患者提供这种细胞疗法。但是在众多免疫治疗过程中，肿瘤微环境中髓样细胞的免疫抑制性仍然是发挥有效免疫治疗的强大阻碍。为了解决这一障碍，美国国家听损与沟通障碍研究所（NIDCD）的首席研究员Clint Allen带领研究小组，进行了一项可表达靶向程序性死亡配体1（PD-L1，免疫抑制性骨髓细胞大量产生以削弱免疫系统的罪魁祸首）分子的CAR haNK治疗人类和小鼠头颈癌的研究性试验，并对该试验进行了对照研究（即靶向PD-L1的CAR haNK与普通haNK的治疗结果对照）。近日，该项研究发表于国际顶级期刊《eLife》上，题目为“Engineered killer immune cells target tumors and their immunosuppressive allies”。
研究发现，在患有头颈部肿瘤的小鼠中，相比于普通haNK，表达PD-L1的CAR haNK 疗法杀死肿瘤细胞的能力更强，并且能有效防止haNK细胞的耗竭。这个发现很重要，因为NK细胞在杀死靶细胞后通常都会被“耗尽”，而haNK细胞却似乎具有“杀不死”的特性。
PD-L1依赖性的肿瘤生长抑制（图片来源：参考1）
在该项研究中，靶向PD-L1的CAR haNK疗法治愈了30％的头颈癌小鼠，并减缓了其余小鼠的肿瘤生长，且没有引起毒性反应。
另外，该疗法还减少了小鼠肿瘤微环境中携带PD-L1免疫抑制性的髓样细胞数量，并对其他增强免疫力的白细胞没有影响。
▲ 图片来源：PD-L1 CAR haNK消耗了头颈癌患者外周血中PD-L1高表达的骨髓细胞（图片来源：参考1）基于小鼠试验的积极治疗效果，研究人员又对晚期头颈癌患者的细胞进行了体外培养，并进行了相同的试验，结果也发现用PD-L1 haNK细胞处理之后，携带PD-L1的免疫抑制性髓样细胞显著减少。这表明，该治疗方法既可以直接杀死肿瘤细胞，又可以去除阻止常规免疫疗法奏效的免疫抑制性髓样细胞。这些发现表明，表达PD-L1 的 CAR haNK细胞既可以克服依赖T细胞活化的常规免疫疗法的某些局限性，又可以用于对现有免疫疗法不敏感或失败的患者。研究人员表示，下一步将计划把该疗法带入临床，以探索PD-L1 CAR haNK 在晚期或复发性癌症患者中的安全性，并观察将haNK细胞疗法与其他激活T细胞的免疫疗法相结合是否可以增强治疗效果。
值得注意的是，该项研究的通讯作者中有一位名叫Patrick Soon Shiong（黄馨祥）的研究者，而他又是国外NantKwest公司的董事长兼首席执行官。
近两年NantKwest公司着手于NK细胞联合疗法的研究，并开发了专有的“现成”NK平台；据文献资料显示，此次研究试验中的haNK细胞，就由该公司提供。此外，该公司的相关疗法研究，医麦客小编一直有持续关注。
根据公司目前研发管线来看，8个研究项目中，已有4项进入了2期临床阶段，分别用于治疗三阴性乳腺癌、Merkel细胞癌、鳞状细胞癌以及胰腺癌。
▲ NantKwest公司部分管线图（图片来源：参考2）
NantKwest利用其特有的“现成”NK平台，将NK细胞设计为通过几种机制诱导针对癌症和病毒感染细胞的细胞死亡，包括：1、先天杀死。所以NK平台可以识别癌细胞上的应激蛋白，这些蛋白结合后会释放出有毒颗粒，立即杀死目标细胞。2、haNK平台：用抗体介导杀死细胞。该平台经过工程改造NK细胞以表达可与治疗性抗体产物结合的抗体受体，从而增强该抗体的癌细胞杀伤作用。3、taNK平台：利用CAR进行定向杀伤。该平台的NK细胞经工程改造表达CAR，以靶向在癌细胞表面发现的肿瘤特异性抗原。
▲ 图片来源：NantKwest
黄馨祥博士曾说：“我们假设利用NK细胞和T细胞的通用治疗方案可以有效治疗多种肿瘤类型的癌症，并且已经得到了初步证实。”
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
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参考资料：
1.https://elifesciences.org/articles/54854#
2.NantKwest官网