刚刚！南京传奇生物宣布向FDA提交BCMA CAR-T疗法BLA申请，有望获得杨森7500万美元里程碑付款

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2020年12月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--金斯瑞生物科技(01548.HK)发布公告，其与杨森(Janssen)公司的合作达成重大里程碑。公告称金斯瑞非全资附属公司传奇生物宣布开始向美国食品药品管理局(FDA)滚动提交西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品上市许可申请(BLA)，这是一种在研的用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T疗法。

滚动申报或滚动提交（Rolling Submission）是指药企在申请新药上市许可时，可以先将送审资料的一部分完成后立刻提交，即依照类别将所完成的法规文件分批次向 FDA 提交申请药证核发，无需等到全部法规文件完成之后才向 FDA 进行药证核发申请，此举旨在缩短新药审查周期。

关键性1b/2期临床数据

该申请提交是基于关键性的1b/2期CARTITUDE-1研究的结果，该研究评估了cilta-cel在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。在第62届美国血液学学会(ASH)年会期间，医麦客全程报道了该项研究的结果(Abstract #177)。

会上，传奇生物和杨森公布了BCMA CAR-T候选产品JNJ-4528的1期临床研究CARTITUDE-1的最新数据，数据显示：JNJ-4528持续表现出高达97%的ORR，而且随着时间的推移，患者的缓解程度进一步加深，67%的患者达到严格的完全缓解。在中位随访时间为12.4个月时，患者的mDOR和PFS均尚未达到。

表1：ASH 2020 CARTITUDE-1主要数据

表2：JNJ-4528 1b/2期临床试验进展

CARTITUDE-1实验中，CRS发生在94.8%的患者中，其中有94.6%为轻度的一级或二级；98.9%的患者在CRS发生的14天内得以缓解，反应出CRS在此实验中是安全可控的。

图1：CARTITUDE-1 CRS主要数据

图2: CARTITUDE-1 神经毒性汇总数据

图3：CARTITUDE-1研究中 ICANS和其他神经毒性发生及缓解时间

与其他CAR-T细胞治疗有明显不同的是，CRS的中位发生时间是7天，几乎所有患者（89.1%）发生在第四天后。这样延迟的情况给出了独特的优势：不仅清淋可以在门诊，CAR-T细胞的输注也可以作为门诊给药，在之后的72小时之后，患者如需住院护理再收治。在这种情况下，首先增加了便利性，其次可以得到更有利的门诊报销途径，医院采用并推广该疗法的动力或更强。

Cilta-cel作为门诊治疗的探索，也在临床试验CARTITUDE-2 (NCT04133636) 和CARTITUDE-4 (NCT04181827) 推进中。

全部的神经毒性发生在20.6%的患者中，三级以上10.3%。此次试验的神经毒性被分为ICANS (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, 免疫效应细胞相关神经毒性综合征)和其他神经毒性。会上，其他神经毒性也被称为“delayed neurotoxicity”, “迟发性神经毒性“。Dr. Jagannath指出，大部分别的临床研究中，一般对两者合并进行数据汇报，而我们的此次研究中，更科学和严谨的加以区分，以深入区分神经毒性的不同种类及发生原因。然而我们也注意到，有的临床研究数据报告只有ICANS的情况。

继续看CARTITUDE-1：典型的ICANS发生在CRS时，所有级别有16.5%， 而三级以上仅2%，研究中所有的ICANS均缓解。其他神经毒性，定义为CRS和/或ICANS缓解后发生，全部及三级以上发生比例分别为12.4%和9.3%。也有患者出现发生了ICANS， 晚些时候再出现其他神经毒性的情况。12例发生其他神经毒性的患者中有6例，即50%得到了缓解。

时间上来看的话，ICANS平均发生时间是8天，而其他毒性则稍有延迟，平均是27天；那么恢复的时间也是，ICANS平均为4天，与CRS的发生和缓解高度相关；而其他毒性需要75天。

7500万美元里程碑付款触达

根据传奇生物与杨森(Janssen)公司早前达成的协议条款及条件来看，有关cilta-cel临床开发的第五个里程碑已经达成，传奇生物有权就第五个里程碑获得由杨森生物支付的7,500万美元的里程碑付款。

2020年6月5日，传奇生物成功登陆纳斯达克，开盘即暴涨超60%，成为“中国CAR-T第一股”。值得一提的是，日前传奇生物被纳入纳斯达克生物指数®（Nasdaq：NBI），纳斯达克生物技术指数的年度重新排名将于2020年12月21日星期一开市前生效。今年的指数重新排名，增加了100支生物技术股票，并删除了16支。

事实上，在去年的时候，传奇生物还未从金斯瑞拆分时，便传出要在2020年向美国FDA提交BCMA CAR-T候选产品JNJ-4528的BLA申请，以及向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗R/R MM患者。最新消息称，传奇生物于2021年初将启动欧洲的MAA, 并且计划2021年向中国的CDE申报BLA。目前，BMS/蓝鸟同属BCMA CAR-T细胞的BLA申请也已经在美国监管部门的审查队列中。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/legend-biotech-announces-fda-clearance-of-the-ind-for-lb1901-an-investigational-autologous-anti-cd4-car-t-therapy-for-relapsed-or-refractory-t-cell-lymphoma/

2.https://www.biospace.com/article/releases/legend-biotech-added-to-the-nasdaq-biotechnology-index/?keywords=Legend+Biotech

3.www.hematology.org/meetings/annual-meeting

4.www.legendbiotech.com

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