2020年12月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，默沙东的MK-4280A注射液临床试验申请已获得默示许可，适应症为晚期实体瘤。
图片来源：CDE
MK-4280A注射液是一款LAG-3单抗。SITC 2019年会上，默沙东披露了MK-4280联合PD-1用于治疗实体瘤患者，早期数据显示出初步的有效性。
33例其他治疗失败的多种实体瘤患者，18例接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。数据显示：单药治疗组，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
近年来，靶向肿瘤微环境免疫抑制的免疫疗法已经在癌症治疗上取得显著疗效，其中最具代表性的则属PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。但是只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。随着对免疫检查点研究的深入，LAG-3被誉为继PD-1后新一代的肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的应用前景。LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（图片来源：Nature Reviews）LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG-3可通过和MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG-3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG-3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。法国免疫学家FrédéricTriebel于1990年首次发现LAG-3免疫控制机制，他的研究小组首次证明，可溶性的LAG-3分子能够通过MHC II信号传导激活抗原呈递细胞，促使抗原特异性T细胞反应。然而，关于MHC II分子是否单独调控LAG-3的抑制功能还存在争议。据之前的研究表明，LAG-3发挥免疫抑制功能可能是由其他未知配体介导的。2018年12月，耶鲁大学陈列平教授团队在Cell上发表的论文证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一个重要的功能性配体；并揭示了该LAG-3-FGL1通路是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用。目前已经有不少研究发现，阻断PD-1靶点的同时阻断LAG-3通路，能够协同性的增强免疫反应，抑制肿瘤生长；因此，不少企业研发了LAG-3的拮抗/抑制剂，用于PD-1的联合疗法。从市场的角度来看，全球在研的抗LAG-3单抗已多达30余款，但尚无同靶点的药物上市。
在国际上，百时美施贵宝（BMS）的Relatlimab（BMS-986016）应该是目前研发进度最快的LAG-3抗体，已经启动全球范围的II/III期临床试验。在ASCO年会上公布的临床试验数据显示：入组的55位恶性黑色素瘤患者中（其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗，包括PD-1抗体，并产生耐药），对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，ORR是20%；而对于LAG-3表达量小于1%的患者，ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说，20%的ORR疗效实属难得。此外，默沙东的MK-4280、诺华（Novartis）的LAG525（IMP701）、再生元的REGN3767、葛兰素史克（GSK）旗下Tesaro的TSR-033、F-Star的FS118，以及Immutep公司的可溶性LAG-3蛋白IMP321等等产品已经进入临床阶段。
国内也不少企业在LAG-3抗体上进行布局研发，例如恒瑞医药、亿腾景昂、信达生物、再鼎医药、维立志博、科伦博泰，以及在今年8月刚刚获得LAG-3抗体临床批件的时迈药业等等多家企业（不完全记名），但就国内研发进展而言，大多还处于临床1期阶段。推荐阅读：