实体瘤CAR-T再获突破，新锐利用重编程技术产生持久干性T细胞丨医麦猛爆料
2021年12月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，一家细胞治疗独角兽Lyell宣布，其CAR-T细胞疗法LYL797的研究性新药（IND）申请已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于表达酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和其它类型实体瘤患者。
尽管CAR-T疗法在血液肿瘤中的治疗效果屡屡取得突破，但在实体瘤方向尚有一些未被解决的问题。CAR-T细胞对实体瘤的疗效的潜在障碍包括，肿瘤微环境（TME）中CAR-T细胞迁移和持久干性丧失、细胞功能受损，以及CAR-T细胞衰竭。
当CAR-T用于治疗非实体瘤（例如淋巴瘤）的患者时，CAR-T细胞可驻留在组成淋巴系统的骨髓和其他器官中。但是对于实体瘤（例如乳腺癌），由于周围环境的性质，即使它们确实迁移到了肿瘤，它们也不会持久存活并不能很好地扩增。
肿瘤周围的细胞和分子通常具有免疫抑制作用，当CAR-T细胞迁移至肿瘤时，活化的免疫检查点会使CAR-T细胞丧失活性。
基因重编程技术助力CAR-T克服实体瘤
克服T细胞耗竭
Gen-R是一种离体基因重编程技术，使CAR-T细胞过表达c-Jun。激活蛋白1(AP-1) 的失调与CAR-T细胞耗竭有关，研究表明c-Jun的过表达使CAR-T细胞通过AP-1途径不易耗竭，从而增强了抗肿瘤能力在血液学和实体瘤的临床前模型中的有效性和持久性。
重编程细胞以产生持久的干性
新兴研究表明，有效的细胞免疫疗法的一个关键要求是存在具有干性特定特征的T细胞群，以及激活效应子功能以产生临床反应。这种T细胞群的频率与对癌症免疫疗法的反应相关，包括TIL、ACT和免疫检查点阻断疗法。
Epi-R是一种离体表观遗传重编程技术，旨在生成具有持久干细胞特性的T细胞群。持久干性描述了T细胞群体保持自我更新和增殖的持续能力的能力，即使在遇到肿瘤细胞表达的靶抗原时需要激活和增殖。为了实现有意义和长期的临床反应，我们认为需要具有持久干性的T细胞群，这些细胞不断得到补充，使它们能够产生所有记忆和效应T细胞分化状态。
科学家已经能够通过Epi-R技术平台可重复生产具有持久干性的T细胞群。由此产生的Epi-R T细胞群具有体外和临床前的体内特性，这表明它们比制造ACT时使用T细胞的标准方法产生的细胞群显着更有效。
LYL797即将进行1期临床试验以评估LYL797在ROR1+三阴性乳腺癌（TNBC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和抗肿瘤活性。
该试验是一项针对至少两种治疗失败的复发/难治性TNBC或NSCLC患者的开放标签、剂量递增和扩展试验。在TNBC剂量递增期间确定剂量后，预计将有多达15名TNBC患者和15名NSCLC患者以推荐剂量入组。该1期试验的主要终点是LYL797的安全性和耐受性。次要终点包括基于抗肿瘤活性评估的临床活性，如实体瘤反应评估标准（RECIST）标准和LYL797药代动力学特征的表征。还将评估T细胞功能的探索性生物标志物——衰竭和干性。
▲Lyell首席执行官Liz Homans（图片来源：Lyell官网）
除此之外，Lyell有望在2022年底之前为TIL和合作的TCR项目提交另外三个 IND，目前均处于关键开发阶段。
▲Lyell临床管线（图片来源：Lyell官网）
靶向Polyclonal的LYL845，预计在2022年下半年提交IND；两个靶向NY-ESO-1的TCR管线在2019年5月与葛兰素史克（GSK）达成合作，预计在2022年上半年提交IND。Lyell负责临床前开发，GSK将负责临床试验和商业化，预计将在滑膜肉瘤和其他实体瘤指征上开展临床试验。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/lyell-immunopharma-announces-fda-clearance-of-its-ind-for-lyl797-a-car-t-cell-therapy-incorporating-novel-reprogramming-technologies-for-solid-tumors/
2.https://lyell.com/our-platforms
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