非病毒的“同种异体”CAR-T疗法即将迈入临床，靶向多个实体瘤丨医麦猛爆料
该疗法将在一项多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验中进行评估，研究对象为目前标准治疗难治的局部晚期或转移性上皮源性实体瘤成人患者，或被认为不适合/拒绝其他现有治疗选择的此类患者。该试验将评估P-MUC1C-ALLO1的安全性、耐受性和初步疗效，并将遵循剂量递增队列的3+3设计。受试者入组后，将按照基于标准化疗的预处理方案给予P-MUC1C-ALLO1同种异体CAR-T细胞。此外，该研究方案允许探索其他给药方案，包括在确定初始安全性后重新给药。
P-MUC1C-ALLO1是Poseida第二款于2021年获得IND许可的完全同种异体CAR-T细胞疗法。该疗法有可能治疗多种上皮细胞源性实体瘤，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌，以及其他表达癌症特异性形式粘蛋白1蛋白（MUC1C）的癌症。P-MUC1C-ALLO1被设计为完全同种异体的，通过基因编辑消除或减少宿主与移植物之间的同种异体反应性。Poseida已经在三阴性乳腺癌和卵巢癌的临床前模型中证明，该疗法能将肿瘤细胞消除到检测不到的水平。
P-MUC1C-ALLO1利用Poseida用于CAR-T疗法研发的核心技术非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统将大量遗传物质有效地传递到T细胞中，创造了远远超出早期疗法的解决方案。
▲非病毒piggyBac DNA修饰系统（ 图片来源：Poseida Therapeutics官网）
迄今为止，大多数CAR-T疗法都是基于病毒制造产生的，因此存在许多固有问题，包括患者安全问题、有限的遗传物质装载量以及最终产品的不良表型。
非病毒piggy Bac平台将CAR分子基因传递给T细胞，从而产出具有高比例干记忆T细胞（stem memory T cells，TSCM）的CAR-T产物。与病毒方法相比具有明显的优势：
➤ 具有潜在更一致和持久反应的疗法
➤ 毒性更小
➤ 降低制造成本
➤ 更短的制造时间
基于此系统，Poseida的多款CAR-T疗法已进入到1期临床试验当中。
P-BCMA-ALL01是Poseida第一个靶向BCMA的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
P-PSMA-101是靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的实体瘤自体CAR-T细胞疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。P-PSMA-101已经在100%的动物临床前研究中证明将肿瘤细胞消除到检测不到的水平。
P-PSMA-ALLO1是靶向PSMA的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗mCRPC患者。与P-MUC1C-ALLO1一样，P-PSMA-ALLO1被设计为完全同种异体的，通过基因编辑消除或减少宿主和移植物之间的同种异体反应性。
Poseida还拥有同种异体双CAR（Dual CAR）细胞疗法，其中包含两个功能齐全的CAR分子，用于靶向表达至少两个预期靶标之一的细胞，这些项目处于临床前研究中。
Poseida独特的开发平台和技术
Poseida的平台技术侧重TSCM细胞,主要由最早阶段的T细胞组成。此类细胞具有长寿命、自我更新和多能性的特点，能够重建包括效应T细胞(T EFF)在内的整个T细胞亚群。临床试验表明，它们可以在治疗后存活数年，可能为某些传染性病原体提供终身T细胞免疫。
由于其独特的性质，TSCM细胞比早期的CAR-T产品更加安全有效。它们具有增加治疗反应持续时间的能力，可能导致更缓慢地产生T EFF细胞，从而降低毒性。
结语
Poseida公司利用其特有的平台和技术，开发了一系列的细胞疗法和基因疗法，前途可谓一片大好。
同种异体CAR-T细胞疗法能够摆脱个性化的限制、实现一个批次同时治疗大批患者乃至实现即时给药。“现货”CAR-T已经成为该领域的一大趋势，但同时，“现货”CAR-T也有较高的技术壁垒，对安全性的要求更高。我们期待这种“现成的”通用型疗法能够不断改进和优化，早日走向临床应用。
参考资料：
1.https://investors.poseida.com/news-releases/news-release-details/poseida-therapeutics-announces-fda-clearance-investigational-0
2.https://poseida.com/science/pipeline/#cart-therapies
声明：本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展，不构成任何医疗指导，如有需求请前往正规医院就诊。
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