颠覆传统，开启新篇！体内CAR-T获欧洲EMA先进治疗药物认定丨医麦猛爆料

2022年3月9日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--体内CAR-T细胞治疗省略了体外对患者T细胞进行改造的步骤，可以在系统给药后直接在体内生成CAR-T细胞。

这不仅大大简化了CAR-T治疗的流程，还能够降低治疗风险，并大大降低治疗成本，有望为患者提供更有效、普遍和更安全的治疗选择。

近日，细胞与基因治疗公司Ixaka Ltd宣布欧洲药品管理局（EMA）授予其体内CAR-T细胞治疗CELTIC-19先进治疗药物认定。

CELTIC-19基于靶向纳米颗粒（TNP）平台开发，用于治疗CD19血液系统恶性肿瘤。

CELTIC-19是一种聚合物纳米颗粒包裹的慢病毒载体。慢病毒编码T细胞特异性启动子和CAR；纳米颗粒表面装上CD3结合分子，允许T细胞的体内靶向和转导。构建体在系统地注入血液中后，可靶向并修饰体内的T细胞，产生CAR-T疗法。

与传统体外改造的CAR-T细胞疗法和其它纳米颗粒方法相比，CELTIC具有体内靶向、高度特异性、基因转导效率高、复发患者可再次治疗、无细胞因子问题、采用良性非假型慢病毒、持久表达、采用细胞特异性启动子等诸多优势。

2021年1月18日，Ixaka Ltd完成超4000万英镑融资，正式宣布成立。公司是专注于细胞疗法的Rexgenero Ltd在其纳米颗粒基因疗法业务在法国整合并进行了股东重组之后成立的。
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体内细胞疗法的"来龙去脉"

➤ 早在2017年，来自顶级癌症研究中心Fred Hutch的Matthias Stephan博士，在CAR-T治疗历史上第一次实现了体内构建CAR-T细胞。当时，这项突破性研究发表在Nature Nanotechnology杂志上，论文题为“In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers”。

该团队开发出一种可生物降解的纳米颗粒，能够在体内把特异性识别癌细胞的CAR装在T细胞表面，使其攻击癌细胞。研究还表明，经纳米颗粒编程后的T细胞，可以快速清除白血病小鼠体内的癌细胞，缓解小鼠病情进展。

▲ 图a.纳米颗粒的横截面：黄色分子有助于其粘附到T细胞上，橙色部分能将CAR基因携带到细胞核，灰色螺旋部分是CAR编码基因。图b.携带CAR基因的纳米颗粒制作流程：纳米颗粒可制成冻干粉，装在玻璃瓶内，使用时只需溶解注射。

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➤ 如今已有越来越多的研究团队和制药公司看好体内CAR-T细胞治疗。2020年11月，总部位于美国西雅图的Umoja Biopharma宣布完成由MPM Capital和美国启明创投牵头的5300万美元A轮融资，旨在推进体内CAR-T疗法的开发。Umoja的新疗法由三部分组成：

• 首先，VivoVec平台可以通过人体淋巴系统在体内直接产生抗癌细胞 ——VivoCAR-T细胞；

• 在经过两周T细胞在体内扩增后，患者会接受TumorTag，TumorTag会将癌症靶标细胞标记出来；

• 最后，患者会接受PACR/CAR，RACR/CAR控制系统能够控制VivoCAR T细胞的活性，这就使得临床医生能够利用FDA批准的药物（例如雷帕霉素）随时中止VivoCAR T对肿瘤杀伤的过程。

总的来说，整个过程就像在患者的身体内生成了一个“抗癌细胞大军”，然后向这支军队发送准确的信号，告诉它们应该如何杀死肿瘤细胞。

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➤ 2021年8月，临床阶段生物制药公司野马生物（Mustang Bio）宣布与梅奥医学中心（Mayo Clinic）合作开发体内CAR- T疗法。

这一技术是采用两步制造CAR-T疗法的新平台。治疗过程中，首先给予患者一种多肽，以驱动患者固有T细胞的增殖。然后将携带表达CAR转基因的病毒直接注入患者淋巴结。病毒载体可以感染活化的T细胞，并在患者体内有效形成CAR-T细胞。

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➤ 2022年1月6日，Science杂志发表了一篇题为“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”封面文章。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队创新性地利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。

研究人员通过将编码靶向成纤维细胞激活蛋白CAR的mRNA，包装在靶向T细胞（CD5）的脂质纳米颗粒（LNP）中注射到小鼠体内，使其在小鼠体内产生具有治疗作用的CAR-T细胞，来消除致病性激活的成纤维细胞，减轻心脏纤维化，随后mRNA则会在细胞分裂过程中被稀释，从而实现了瞬时CAR-T治疗技术。

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➤ 除了CAR-T，对细胞进行体内编程的技术已逐渐扩展到了其它免疫细胞上，例如CAR-巨噬细胞（CAR-M）。今年1月的JPM会议期间，Moderna公司与Carisma Therapeutics公司达成研发合作，开发即用型CAR-M疗法。这还将是一种个性化的体内细胞疗法，通过LNP直接将编码CAR的mRNA递送到单核细胞和巨噬细胞中，在体内生成CAR-M。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/celtic-19-granted-advanced-therapy-medicinal-product-classification-by-european-medicines-agency/

2.https://www.ixaka.com/our-science/targeted-nanoparticles-tnp/

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