2022年3月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年3月23日，致力于开发同种异体γδ T细胞疗法的TC Biopharm公司宣布，已获得英国药品与医疗保健品管理局（MHRA)和研究伦理委员会（Research Ethics Committee）的批准，以启动OmnImmune®（TCB-002）治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）的2b/3期临床试验。该试验将于2022年上半年在英国开始招募患者入组，此后不久将扩展到美国。
OmnImmune®由来自健康供体的γδ T细胞组成，经过大量的扩增和活化，然后进行纯化并配制用于输注给患者。供体的选择是基于一些标准，这些标准旨在确保细胞是癌细胞的强力杀手，而且与患者自身的细胞相比，供体可以成为更有效、更稳定的治疗手段。
2022年3月17日，TC BioPharm宣布OmnImmune®获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）。此次孤儿药的获批是基于OmnImmune®治疗复发/难治性AML患者的1a/2b期临床研究的积极中期结果。在OmnImmune®的1b/2a期临床试验中，7名患者接受了治疗，3名接受了低剂量的OmnImmune®，4名接受了高剂量的OmnImmune®。
在低剂量队列中，1名患者达到MLFS（形态学无白血病状态），1名患者实现了疾病稳定，其特征为接近完全缓解，1名患者达到了安全终点，但由于疾病并发症（与OmnImmune®治疗无关的双侧肺炎）而失去随访。在较高剂量的队列中，50%的患者获得了完全缓解，1名患者出现疾病进展，1名患者在第14天表现出母细胞的显著减少（在研究因新冠疫情而缩短之前）。
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TC BioPharm首席执行官Bryan Kobel表示：“我们非常高兴获得批准，在获得美国FDA授予的孤儿药资格后，这次获批进一步证明了我们有在美国和英国开展多中心临床试验的能力。在OmnImmune®的1b/2a期临床试验中得到的积极数据表明，OmnImmune®在晚期AML患者中是安全且耐受的。这些结果强调了OnmImmune®成为一种可行的AML治疗方法的潜力，并增强了我们将其作为AML有效疗法的信念。”TC BioPharm是开发γδ T细胞疗法的领导者，也是第一家在肿瘤学领域进行2期/关键临床研究的公司。今年2月，TC BioPharm宣布完成1750万美元的首次公开募股，成功登陆纳斯达克。目前该公司正在开发的的产品中，除了OnmImmune®外，还包括用于治疗癌症和传染病的同种异体CAR-γδ T细胞治疗产品和γδ T细胞疗法。由于γδ T细胞是先天免疫系统的一部分，它们已经被预先编程来定位和破坏那些受到癌症相关转化应激的细胞。TC Biopharm公司正试图利用γδ T细胞这一固有功能来开发一种新的CAR-T疗法。由于它们天然的靶向癌细胞的能力，这些细胞可以提供一种更安全的CAR-T疗法，让CAR-T细胞只攻击那些经历癌症转化并携带特定抗原的细胞。这意味着可以对患者进行大剂量给药，而不用担心健康细胞受到攻击。▲ TC Biopharm的CAR-T平台（图片来源：TC Biopharm官网）
早在2017年，公司与Bluebird就签署了宣布了一项CAR-γδ T细胞疗法的战略合作和许可协议，旨在合作发现和开发CAR设计的γδ T细胞，用于多种癌症的治疗。2019年1月，TC Biopharm宣布已完成其第一个同种异体γδ T（GDT）细胞库的构建！GDT细胞库将会为TC Biopharm提供核心技术，以开发针对各种不同癌症类型（包括血液瘤和实体瘤）的下一代CAR-T产品的创新组合。据悉，GDT细胞库中的细胞均由健康供体提供的单采血液成分材料预先制造，能够生产出可用于治疗大量患者的储存剂量，为TCB制造下一代“off the shelf（现货）”GDT细胞，以用于未来的临床产品开发。这意味着患者可以更快地获得治疗，同时产品成本会明显降低，产品剂量也会获得更高的一致性。去年10月，TC BioPharm宣布启动同种异体γδ T细胞产品ImmuniStim®用于早期治疗COVID-19的1/2期人体试验。ImmuniStim®源自TCB符合GMP标准的同种异体细胞库，使用公司专有的细胞扩增工艺和CryoTC® - 一种创新的冻融工艺，允许以可重复和具有成本效益的方式将基于细胞的产品从洁净室运送到临床。TCB的每个同种异体细胞库都有可能治疗数千名患者，为早期诊断的COVID-19等严重病毒感染患者创造真正的"现成"细胞疗法。公司首席执行官布Bryan Kobel评论说："在感染者中，COVID-19会损害免疫功能，一些患者会迅速恶化，在许多情况下需要住院治疗和持续的氧气支持；利用同种异体γδ T可以增强受影响患者的免疫系统，减缓疾病进展，使患者远离超负荷的ICU。这是一种治疗病毒感染的新方法；如果成功，也可能为其他病毒的新疗法指明道路。”γδ T细胞是存在于所有人体内的淋巴细胞（白细胞）的组分，占外周血淋巴细胞的约1-5%。作为免疫系统先天反应的一部分，天然特性使其成为有前途的治疗候选药物。对来自39种不同恶性肿瘤的18,000个个体肿瘤的基因表达进行的分析表明，γδ T细胞是最可能与阳性结果相关的浸润性免疫细胞。研究人员已经证明，存在各种类型的γδ T细胞，它们都具有略微不同的特性。当前，过继性免疫疗法领域的主要目标是产生肿瘤反应性αβ T细胞，应用于多种癌症患者。为了促进肿瘤反应性αβ T细胞的快速产生，已经提出可以用表达编码肿瘤特异性αβ TCR或CAR的αβ T细胞。然而，其功效可以在恶性肿瘤细胞丧失/下调抗原表达后降低，这经常响应于治疗本身的选择压力而发生。与αβ T细胞不同，γδ T细胞不受此限制：一旦γδ T细胞识别出生理应激信号的改变，它们就能非常快速地响应，而不需要通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增。它们可以立即杀死转化或感染的细胞，吸引常规的适应性免疫系统或自身呈递抗原，以便开始完全发展的全身免疫应答。- 通过许多不同的机制天然具有细胞毒性，抗原呈递和细胞因子/趋化因子释放激活更广泛的免疫应答；
- 通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。对于健康细胞是完全安全的，并且即使以非常高的数量引入也不会杀死它们；
- γδ TCR不受MHC（组织相容性复合物）限制。这意味着如果供体的γδ T细胞转移到患者身上，γδ T细胞不会将患者的身体识别为外来物并且不会引起GvHD（移植物抗宿主病）。这使它们成为同种异体疗法的理想选择 - 可以从健康的捐赠者中采集，扩展到非常高的数量，储存和冷冻，为制造多种产品提供易于获得的起始材料。
由于γδ T细胞优良的抗肿瘤作用及对肿瘤抗原的识别具有非MHC限制性的特点，目前国际上已有多家公司正在开发基于γδ T细胞的免疫疗法，除了TC Biopharm以外，目前国际上布局该领域的公司还有Adicet、LAVA Therapeutics（上市）、GammaDelta、IN8bio（上市）、Gadeta、ImCheck、Gimv、Juno、CytoMed等。参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/tc-biopharm-receives-mhra-and-research-ethics-committee-approvals-to-initiate-phase-2b-3-clinical-trials-for-the-treatment-of-acute-myeloid-leukemia/
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