首个Claudin 18.2 ADC药物疗效获肯定，顺利进入临床研究下一阶段！
ADC药物是大家最近经常耳闻目睹的一类抗肿瘤新药，又被称为新一代的抗癌“神药”。ADC的全称为 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate），有着“生物导弹”和“魔法子弹”之称，是继化疗、靶向治疗、免疫治疗之后，肿瘤精准治疗的又一突破。
最近，有一款Claudin 18.2 ADC药物备受关注，这又是一款什么药物呢？且听我慢慢道来。
▍什么是ADC药物？
ADC是一类由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂。细胞毒性药物即化疗药物，是肿瘤治疗的基石。
但化疗药物存在的问题是，它不仅能够杀伤肿瘤细胞，同时也会无差别地攻击人体正常细胞，也就是俗话说的“杀敌一千，自损八百”，给肿瘤患者带来严重的毒副反应。
有没有什么办法能够最大化攻击肿瘤细胞的同时尽量维护正常细胞的功能呢?ADC药物应运而生。
ADC药物的设计思路就是将单克隆抗体与细胞毒药物进行偶联，单克隆抗体可以看作是火车头，偶联链也就是连接车厢的较链，车厢里则运载着化疗药物，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将化疗药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞内，从而降低对正常细胞的影响，减轻毒副作用。
▍什么是Claudin 18.2靶点？
Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中被研究得最多的一员。Claudin即紧密连接（tight junction）蛋白，广泛存在于脊椎动物的上皮和内皮细胞，构建了一个细胞间的屏障以控制细胞之间的分子流动。
Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成员，是肺和胃上皮细胞紧密连接（tight junction）的成分，Claudin18.2是Claudin-18的异构体之一，正常情况下仅在胃上皮细胞中表达。
发生癌变时，Claudin18.2会在多种肿瘤组织中高度表达，除了与胃恶性肿瘤关系密切外，在胰腺、食管、肺部等肿瘤中都被观察到频繁的异位激活。
同时，正常情况下Claudin18.2靶点是埋藏在上皮细胞的细胞膜内的，而恶性肿瘤会破坏紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2暴露出来，成为可被攻击的的靶点，因此，Claudin 18.2成为了研究人员眼中具有巨大潜力的靶点。
▍首个Claudin 18.2 ADC数据公布
2023年11月8日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授携团队最新成果亮相美国临床肿瘤学年全体大会，发布了全球首个抗Claudin 18.2抗体偶联药物（CMG901）治疗晚期Claudin 18.2阳性胃癌及胃食管结合部腺癌的I期临床研究成果。
CMG901是一款潜在同类首创、靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。
I期临床纳入89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，在三个剂量组的确认的客观缓解率为33%，确认的疾病控制率为70%。
其中，2.2mg/kg剂量组确认的客观缓解率为42%，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期尚未达到。在安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。
Claudin 18.2被称为“明星”靶点，是近年来受关注的抗肿瘤治疗领域之一，本研究的CMG901是国内自主研发、全球首个报道的靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定、美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道及孤儿药资格认定。
徐瑞华教授团队牵头的这项多中心I期临床研究的最新结果展示了相当积极的疗效信号与良好的安全性数据。CMG901将进一步开展全球多中心的II/III期临床研究，希望为中国Claudin 18.2阳性胃癌患者带来福音！
参考文献：
Rui-Hua Xu,A phase 1 trial of claudin 18.2-specific antibody-drugconjugate CMG901 in patients with advancedgastric/gastroesophageal junction cancer.2023 ASCO Plenary Series.Abstract 434420
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