ALS/FTD中可见的细胞交通堵塞 | 资讯

图：核孔异常可能普遍存在于遭受ALS和FTD影响的神经元中。在初级皮层神经元中，绿色显示易于聚合的TDP-43，红色显示核结构的变形。

近日—来自埃默里大学医学院和梅奥诊所的研究人员发现，一种细胞“交通堵塞”似乎会影响最常见形式ALS中的神经元。

研究结果周一发表于《自然•神经科学》（Nature Neuroscience）。

研究人员已经在C9orf72基因突变导致的最常见遗传形式ALS中识别出细胞核运输问题。只有少数ALS病例可以归咎于遗传突变，大部分病例是散发的，被认为由遗传和环境因素共同触发。

研究结果提示，一种旨在缓解交通堵塞的药物策略可能被推广到散发性和至少一些家族性ALS。

这项工程开始于对TDP-43蛋白质的研究，在ALS和FTD（额颞叶痴呆）两种疾病中，TDP-43蛋白都扮演了“坏蛋角色”，Wilfried Rossoll博士说道，他之前在埃默里大学，现在是梅奥诊所神经科学助理教授。

TDP-43被认为是C9orf72形式ALS中运输缺陷的“受害者”，Rossoll说道。TDP-43通常存在于细胞核中。在受ALS影响的神经元中，截短形式的TDP-43聚合为团块，并存在于细胞质。

“我们发现，TDP-43也是一个‘行凶者’，可以在大部分ALS病例和其他涉及TDP-43病理的神经退行性疾病（比如FTD）中自行造成运输缺陷，”他说道。

Rossoll和他的团队想要弄清楚TDP-43聚合物如何对神经元造成损害。然而，这些聚合物很难分析，因为它们不可溶解。科学家们采用了一种类似于银行挫败抢劫者的方法——将随时可以引爆的染色袋装进一堆现金之中。

来自中国的埃默里大学交换生Yi Zhang将一种酶嫁接到TDP-43，这种酶可以将标签贴在活细胞附近的任何物体上。与埃默里大学整合蛋白质组学主任、生物化学和神经病学助理教授Nick Seyfried博士合作，Zhang得以分离并识别出那些被标记的蛋白质。

在TDP-43碎片聚合并使之患病的神经元中，这种酶标记了几个“看门人”蛋白质，这些蛋白质是核孔的组成部分，对进出细胞核的交通至关重要。当TDP-43聚合在一起时，这些核孔蛋白质也会聚合在一起。

这项研究的领导作者Ching-Chieh (Ian) Chou博士之前是埃默里大学研究生，现在是斯坦福大学博士后。他发现，这种聚集改变了核膜和核孔的形状，因而破坏蛋白质进入细胞核和RNA离开细胞核。

在由神经病学助理教授Chad Hales博士获得的ALS患者（C9orf72形式和其他形式）皮肤细胞中，埃默里/梅奥团队发现细胞核结构发生了变化。他们在衍生自患者诱导干细胞的神经元中看到了类似的问题。

在来自ALS患者的尸检脑组织中，研究人员也可以看到核孔蛋白质团块。值得注意的是，这些团块在散发性ALS病例和由C9orf72或TDP-43突变导致的ALS病例中都是可见的。这项研究由埃默里ALS中心主任、神经病学教授Jonathan Glass博士进行。

“在大约98%的ALS病例和大约50%的FTD病例中可以看到TDP43病理，我们的工作支持了现在被接受的结论，即核孔异常并不局限于C9orf72扩张突变，”Glass说，“在人类脑组织中确认体外数据是非常重要的，这使得研究结果更加相关。”

他补充说，围绕TDP-43聚合和核孔异常仍然存在一个“鸡还是蛋”的问题。

强迫培养的神经元产生易于聚合的TDP-43碎片是有毒的。但是，埃默里/梅奥团队发现，一种封锁（clamps down）某些核运输路线的药物能够在培养中钝化毒性影响。

这种名为KPT-335或verdinexor的药物由Karyopharm疗法公司制造，能够抑制细胞核输出。KPT-335可能补偿中断的蛋白质输入，还可能防止过多的TDP-43在细胞核外聚合，Rossoll说道。与KPT-335相似的药物已经在C9orf72形式ALS动物模型中表现出有益的效果，这类药物正在向临床研究推进。

原文链接：

http://news.emory.edu/stories/2018/01/als_traffic_jam/index.html

翻译/曹文东

校审/夏蓓

本文由中国罕见病网编译，转载请注明出处。

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