致敬施扬教授并祝贺其当选美国院士

Original 2016-04-21 BioArt BioArt

BioArt按：

4月20号，美国科学与艺术学院公布了新一届当选的院士名单（包含外籍院士）。BioArt一心关注生命科学，小编特地留意了生命科学方向是否有华人当选。果然，哈佛大学施扬教授（咱圈子的同行，下月苏州冷泉港表观会议的组织者之一，下月见^_^）和香港科技大学叶玉如教授（外籍）当选。小编在写完David Allis教授和Bob Roeader教授后就寻思着写写华人中的表观遗传学佼佼者，施扬老师自然是绕不过，由于种种原因一直未动笔。这不趁着今日施扬老师入选院士，狠下心来还是扒了一同。如有不敬之处或者讹误敬请读者批评指正。

目前华人中小编知晓的还有施一公、杨薇、Carl Wu、袁钧瑛等人当选美国艺术与科学院院士，咱们表观行当的大佬，Bob Roeader、David Allis、Danny Reinberg等人也在此列，另有N多的诺奖得主在里面。总之呢，这是个很高的荣誉就是了。

美国科学与艺术学院官网截图

施扬教授

关于施扬教授，饶毅老师曾经在科学网博客写过一篇题为《哈佛教授施扬》的文章。里面写道：

2010年3月19日，介绍应北大生科院邀请来作学术报告的哈佛医学院教授施扬：

今天大家这么多人来听施扬的报告，说明都知道他的重要工作。

我在2002年写过一篇《值得获诺贝尔奖的工作》，如果现在要写，就要加上2004年施扬的工作。他第一个发现组蛋白去甲基化酶，是表观遗传学的重要工作。

大家既然踊跃来听他的报告，可能以上这些都知道。

我只好讲点大家不一定知道的。现在这样讲，施扬大概也不会太介意了。

1991年，施扬获得哈佛助理教授的时候，很多人有点惊讶：怎么拿到的。

等到十多年后，他要过永久教职这一关的时候，可能也不是一个人觉得他要过不了。

结果，他过了。

他获得永久教授后，做出了他一生最重要的工作。

所以，施扬和哈佛是先结婚后恋爱：先获得永久教职，再做超过教职要求的工作，可能超过很多。

这是一个大器晚成的故事。

（施扬上台后第一句：我不同意饶毅说我已经做出一生最重要的工作。

饶毅：那就是迄今为止一生最重要的工作。）

施扬的经典文章:

Y. Shi, F. Lan, C. Matson, P. Mulligan, J.R. Whetstine, P.A. Cole, R.A. Casero and Y. Shi (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 119:941–953.

做表观遗传学的同行大抵都知道施扬教授目前为止最杰出的工作就是2004年发表在Cell上的文章，该文有力的驳斥了“组蛋白甲基化修饰是不被酶逆转的”。该项工作由施扬老师最得意的弟子石雨江老师（现在哈佛大学做PI）主要完成的，现在复旦大学的蓝斐教授是该项工作的第二完成人（4月7日，复旦大学作为第一单位在Cell发表文章，施扬和蓝斐为文章通讯作者，详见BioArt早前报道的复旦大学在Cell发表重要表观遗传学研究成果）。

施扬教授1982年毕业于上海第一医学院（现为复旦大学上海医学院）药物化学系，1983年通过CUSBEA项目赴美留学来到纽约大学并于1987年获得博士学位（仅用四年读完博士）。随后前往普林斯顿大学从事博后研究。1991年进入哈佛大学做PI，1997年晋升为副教授，2004年晋升为正教授。2006年受聘为复旦大学“长江学者”讲座教授，兼任复旦大学生物医学研究院教授，在该院与石雨江老师和蓝斐老师一同建立了“表观遗传学家实验室”。2012年施扬教授入选中组部“千人计划”B类。在三位师徒的协作下，该实验室以第一单位在Cell、Mol Cell、Gene Dev、PNAS等杂志上发表大量高水平文章。

施扬教授在基因表达调控和染色质修饰等生物学领域做出过大量重大发现。在线虫中，发现了组蛋白乙酰化酶CBP/p300在分化中起关键作用，揭示了细胞命运和组织分化过程中表现出了乙酰化和去乙酰化的动态双向调控关系；并首次发明了基于DNA载体的RNA干扰技术，该技术目前广泛应用于哺乳动物基因功能的相关研究中。最重要的研究成果之一是发现了首个组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1, 结束了长达40多年关于组蛋白是否可以去甲基化的争议，开启了组蛋白修饰动态调控的新领域，该成果发表在2004年的Cell上。此后他的实验室还发现了大量JMJC类去甲基化酶。——（引自复旦大学生物医学研究院官网）

据施扬老师在某次讲座中讲，他当年高考的第一志愿是复旦大学遗传工程学，第二志愿才是上海医科大学（2000年并入复旦大学，简称“上医”）。考入了医科大学吧，当时施扬就想以后就好好当个医生吧，结果阴错阳差被录取进入药学系（第二志愿）。当然录取后没得选，施扬开始那段时间还是很痛苦的。不过他不知怎地就爱上了生物化学，结果后来考上了上医的生物化学专业研究生。恰好，那个时候吴瑞先生发起的CUSBEA项目开始招生了，于是也很幸运的考取了1983年的CUSBEA项目（那一届考场设在复旦大学，作为一名非本专业的学生考取是非常不易的），随后进入纽约大学攻读博士学位。据施扬老师自己讲，他觉得自己在纽约大学读书的时候做的并不好，对自己是不满意的，然后就找到博士答辩委员会，一番争论之下，委员会竟然同意他毕业，尽管施扬当时没有发表任何一篇文章。

转录因子“YY1”发现的背后

博士毕业后，施来到普林斯顿做博后，据他自己讲，在普林斯顿挣扎了两年时间，项目也没什么进展，甚至开始怀疑自己。但是施还是坚持下来了，为了确认结合在DNA元件上的蛋白到底是什么，他开始尝试纯化这个蛋白。尽管当时全世界能够纯化转录因子的实验室就那么几家，当然Bob Roeader实验室和Robert Tjian（HHMI院长，钱泽南）是可以的。结果施就给钱写信要求提供蛋白纯化手册，钱还真给他寄了。之后的几个月，施什么也没做，专注纯化蛋白，当然最后的结果自然是纯化到了想要的蛋白。既然拿到自己梦寐以求的蛋白，那么肯定会迫不及待的用这些蛋白做下一个实验（Gel-shift），实验结果也符合预期，看来这个蛋白真的能够结合DNA元件。为了进一步做蛋白分析，他把收集到的纯化好的蛋白进行离心。结果打开离心机却发现离心管破了，当时沮丧的心情可想而知了。但是施看了一眼这个破管子后发现离心管壁上还有一点点沉淀，然后收集了这点蛋白进行电泳发现了那优美的单一条带。这大概就是施扬教授发现转录因子“YY1”（Yin-Yang1）的故事了。为什么叫“Yin-Yang1”呢？因为这个转录因子既有激活因子又可以作为阻遏因子，兼二者而为一，像极了中国文化中的“阴阳太极图”。因为这一发现，引起了学术界的极大关注，这也是施扬教授成名的开端，随后凭借着这个工作拿到了哈佛大学的offer，尽管当时论文还未发表，可见老外选人的眼光还真是不一般，倘若放到国内，我估计连面试的机会都没有，因为博后都做完了连一篇文章都没发表。然而YY1的发现只是故事的开端，接下来“组蛋白去甲基化酶LSD1的发现”才真正让施扬老师声名鹊起。

LSD1的发现石破天惊

1991年施扬老师被聘为哈佛大学助理教授。其实这个时期染色质的研究尚不活跃（染色质研究的春天是1996年David Allis等人在当年鉴定到一系列组蛋白乙酰转移酶之后才慢慢到来的，相关内容参见BioArt以前的文章：），但是这段时间，施扬对染色质渐渐产生了兴趣。

施扬教授在LSD1发现以前的部分文章

可以说，施扬老师在完成YY1的工作后慢慢地把注意力集中在了染色质上，在组蛋白乙酰转移酶CBP/p300刚鉴定出来的那段时间就研究了p300和YY1之间的调控。1998年施扬老师还同Craig Mello（2006年,安德鲁·法厄与Craig C. Mello由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖。）合作在线虫里面研究了CBP/p300的功能，这篇文章施扬老师是一作兼通讯，在这项工作中施扬老师都是自己动手做实验，三个月的时间里，每星期用周六的时间做实验，然后就写文章发表了。

1998年施扬和Mello合作的文章发表在Gene & Dev上

故事转移到LSD1的发现。2003年施扬课题组在Nature上发表了一篇文章《Coordinated histone modifications mediated by aCtBP co-repressor complex》，此文的一作是石雨江博士。这篇文章是纯化了一个叫做CtBP的复合体（LSD1就存在与这个复合体），证明了它参与基因转录的抑制。那么问题来了，复合物这么大，到底是哪个蛋白起主要作用呢？OK，当时施扬为了继续从这个复合体中找到那个关键的调节蛋白，但是这个复合体当时好几个课题组在做，为了不合其它实验室起正面冲突，施还打电话给其中一个小组询问他们是否还在研究这个复合体，当得到答案为否之后，施开始全心全意的关注到这个复合体中。随即施扬告诉了给了他一个聪明能干的博后石雨江，并开始说服他干脆停掉手头正在进行的三个课题一心一意投入到这个复合体中。当然，石雨江最后被说服了。

2004年施扬小组首次证明组蛋白甲基化可以被去甲基化酶LSD1去除

当时的研究背景是这样的。长期以来，由于没有鉴定到组蛋白的去甲基化酶，所以当时学术界一般认为组蛋白的甲基化修饰是不可被酶逆转的。然而，也是在2004年，有两篇文章报道了PADI4/PAD4可以调控组蛋白精氨酸上的甲基化修饰（精氨酸瓜氨酸化），这两篇文章分别来自David Allis和Tony Kouzarides（和David Allis同时期鉴定到组蛋白乙酰转移酶，经常背靠背发文章^_^）实验室。

来自David Allis（Science）和Tony Kouzarides（Cell）实验室的文章

通过以上的报道给了施扬他们暗示，或许体内真的有类似PAD4的蛋白能够催化组蛋白去甲基化。首先施他们意识到，一个氧化酶能够调节单胺或者多胺氧化。或者，氧化酶也可能导致去甲基化。所以，一开始他们的模型是推测这个酶有可能参与染色质多胺氧化。

2003年他们的Nature文章坚定了CtBP复合体中有一种叫做KIAA0601/NPAO（后来命名为LSD1）的蛋白，这个蛋白有与FAD-依赖的胺氧化酶有一个相似序列，并且这个蛋白还存在于其他复合体中，比如NRD和Co-REST中。OK，有了以上的information之后，那么就要开始验证这个蛋白是否能够去除组蛋白的甲基化了。石雨江博士就开始准备实验了，第二天石告诉施结果施阴性的，看来这个蛋白并不能去除组蛋白甲基化。后来为了更好的完成实验，他们还找了多胺方面的专家，结果发现这个蛋白的多胺氧化酶活性是很低的，很难让人相信这是个多胺氧化酶。课题越来越糟，还要不要继续呢？然后有一天，施扬清晨醒来，打算出门买点东西，然后手机响了，是石雨江打来的。石雨江很兴奋的说：“你猜怎样，我昨晚没有回去，通宵做了一个实验，我发现这是个去甲基化酶！”作为导师，当听到这样的好消息时，心情可想而知。然而，施还是很谨慎，继续问道是否做好了所有对照？蛋白有没有降解？就这样最终证实了LSD1参与了组蛋白H3K4甲基化的去除。后来石雨江提到，第一次实验失败主要可能是因为组蛋白太小，以前从来没有做过这么小的蛋白，估计是跑胶跑过了造成的假象。

2004年石雨江等人发表在Cell上的文章有关LSD1去除H3K4me2修饰的实验证据

施扬老师后来总结这个重大发现中的种种。首先，这一年中没有人关注这个蛋白；第二，找到了正确的人去做这件事，如果换一个人可能最终的结果就不是这样了；第三，H3K4甲基化当时研究的比较热，所以上手比较容易；还有一个比较重要的原因就是他们敢做别人认为不可能的事情。LSD1的故事就讲到这里吧，这段主要参考了施扬老师在北京大学的讲座稿，原文在饶毅老师主编的《生命之光》（第二辑）一书中。

施扬老师的故事大概就讲到此吧，2004年后施扬老师实验室还和张毅教授实验室几乎同时鉴定到了另一个家族（Jmjc Domain）的组蛋白去甲基化酶，从此有关组蛋白的去甲基化修饰领域就此打开，各方论文潮水般涌现出来......

最后讲讲小编对施扬教授的印象吧。老实说，小编进入表观这行与早期听到的一些有关施扬老师的故事是有直接关系的。2012年当小编还在水稻界混迹的时候一不小心在上海交大的某次会议中就见到了施扬教授，记得当时还有施一公教授、丁胜教授、吴皓教授等参会。2013年小编换地方入学后，在2013年Epigenetics Retreat会议（施扬老师是发起人）中第一次见到施扬老师，那次会议很愉快，比较全面的认识了咱们这行的大佬们，实验室的师姐还获得了学生组的最佳Speaker和最佳Poster奖。

施扬教授与获奖者合影（师姐，对不住了，未经许可就拿来了^_^）

2014年苏州冷泉港表观会议召开，小编有幸参加了，也再次目睹了施扬教授的风采。施扬老师谈吐儒雅，英文流利标准，给人春风化雨的感觉（是不是有点肉麻）。小编整理了几章冷泉港会议期间施扬老师的照片，如下：

张毅教授（左）、施扬教授（中）和Carl Wu（右）教授交谈

左起，许瑞明、张毅、林海帆和施扬

施扬老师和许瑞明老师

那么问题来了，2016年苏州冷泉港表观会议下月就要召开了，本次会议由施扬和朱冰老师等人召集，已经注册报名决定参会的PI和研究生们还不快快联系BioArt建群讨论......方法详见下述“温馨提示”，我们将在BioArt交流群中号召新建一个“苏州冷泉港表观会议讨论群”......

温馨提示：为鼓励BioArt的读者之间相互交流，我们基于部分读者建了一个BioArt生命医学交流群，本群成员主要为国内科研机构年轻的独立PI（其中包括长江学者两名，国家杰青两名，中组部青年拔尖人才一名，中科院“百人计划”2名，国家“青年千人计划”9名，国家“千人计划”创业人才1名，知名生物公司CEO3名，国家优青3名，青年973首席一名）、Cell Research专职编辑一名，国内外顶尖机构的博后（哈佛、MIT、剑桥、耶鲁、NIH、UCSD、贝勒医学院、MD 安德森肿瘤中心、德克萨斯西南医学中心、马普所、NIBS、港大、香港科技大学、协和医学院、清北复交浙等）和国内外优秀博士生（包括四名吴瑞奖得主，其中以第一作者身份在CNS主刊发表文章的博士超过10名），欢迎生物医学方向PI和博士入群，入群请加微信号：fullbellies，本群实行实名制，加微信请注明姓名-单位-研究方向。