为找到癌症病患耐受的“真凶” | 复旦大学人类表型组李艳
“在我研究课题的同时，
接二连三地听到有胃癌患者
因为不知道如何选择合适的治疗方案
而错过最佳治疗的消息，
这更让我感觉到
我所做的工作的重要性。
天生的使命感油然而生，
也将一直驱动着我克服所有的困难。”
复旦大学人类表型组研究院李艳博士
向上海科技表示。
近日，复旦大学人类表型组研究院/生命科学学院丁琛教授团队、复旦大学附属中山医院侯英勇教授团队和上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队联合对接受一线治疗（包括DOS治疗，XELOX治疗及抗HER2靶向联合治疗） 的206例中国胃癌患者的治疗前样本进行了蛋白质组学定量分析。相关研究成果以“蛋白质组学特征揭示了胃癌对化疗和靶向治疗反应的治疗新策略（Proteomic Characterization of Gastric Cancer Response to Chemo and Targeted therapies Reveals New Therapeutic Strategies）”为题，于北京时间2022年9月29日在线发表于最新一期《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上。
本研究受到上海市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”、科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目和重点项目、上海市自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的资助与支持。
复旦大学人类表型组研究院李艳博士为本文第一作者。
李艳介绍，研究院正在开展多项大型人群队列研究，将对生命体全周期、全方位、全组学的人类表型进行精密测量，将精细解构基因与环境影响人类表型的内在机制和互作网络，着力绘制破解健康密码的“导航图”。
在这项由金力院士、Leroy Hood院士、Jeremy Nicolson院士三位科学家共同发起，17个国家21位科学家组成的“国际人类表型组研究协作组”联合发起的国际大科学计划背景下，本工作基于蛋白质组学驱动的个性化治疗为主要突破，促进了蛋白质组学驱动的精准医学，为疾病表型组领域做出了贡献。
人类表型组计划
是全球科学家的共识，
是生命科学世界的
“全球卫星定位系统”。
在疾病表型组领域，
人们最关心的“人生大事”之一：
我要用什么药？
会不会耐药？
我能活多久？
蛋白质组分子表型揭示了
疾病/肿瘤的耐药机制，
寻找强相关的敏感/耐受蛋白质标志物。
胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，也是世界范围内第二癌症致死原因。我国是胃癌发病和死亡重灾区，目前，尽管在治疗方面取得了很大进展，但仍缺乏预测胃癌治疗反应的全面分子图谱。
利用蛋白质组分子表型平台可以检测大规模队列性疾病临床样本，结合丰富的临床指标及生物信息学分析方法，可以实现蛋白质特征与临床特征有效的关联。目前已通过蛋白质组学分析方法实现了弥漫型胃癌的分子分型，揭示了与不良预后相关的分子特征。
李艳表示：
在此基础上，
我们的工作进一步绘制了胃癌化疗和
靶向治疗的蛋白质表达图谱，
确定了与治疗反应
及预后显著相关的分子分型，
探究了不同化疗
及靶向治疗反应的敏感耐受机制，
构建了高精度的预测治疗反应的模型，
在一定程度上
促进了个体化化疗/靶向治疗的发展，
将我们推向蛋白质组学驱动的
精准医疗时代。
“博士研究生期间，我主要聚焦在通过蛋白质组学寻找消化道肿瘤治疗响应的标志物，解析不同化疗或者靶向治疗等方案的敏感耐受机制相关研究。蛋白是生命功能的执行者，从蛋白角度出发一定能更好的反应生命功能的变化，能够找到患者耐受的“真凶”。胃癌化疗和靶向治疗蛋白质组学研究相关工作的肯定，使得我对消化道癌症肠癌及食管癌的治疗课题更加有信心。”
李艳说：
通过将蛋白质组学致力于
解密癌症对不同治疗方案的响应机制，
我们试图告诉大家：
究竟什么特征的患者使用什么样的
治疗方案才会有效果？
目前蛋白质组学分子表型
揭开了第一层面纱，
接下来的挑战将是
如何将蛋白质标志物
或者基于蛋白质标志物联合构建的
预测模型转化为可指导的工具？
这也将对蛋白质组学技术
提出新的要求。
目前，针对胃癌诊断率低、诊断时期晚，我国针对性推出了早癌筛查指南。在提高早诊率的同时，我国近年来以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂及CAR-T细胞疗法在胃癌等治疗中取得了巨大成功。虽然这些治疗的临床疗效令人鼓舞，但客观缓解率并未达到期望值。
因此，继续寻找可靠的蛋白质标志物
以评估患者对PD-1/PD-L1抑制剂
或者CART细胞疗法的反应性，
筛选出对其治疗敏感的患者，
深入探索敏感患者的分子图谱，
对提高这一治疗策略的有效率
具有积极的临床意义，
有利于实现个体化精准治疗。
同时，PD-1/PD-L1抑制剂或者CART细胞疗法相关研究也推动了血浆蛋白质组检测技术的发展，使得科学发现进一步向临床转化应用。
李艳说：感谢金力院士牵头发起的国际人类表型组研究大科学计划，感谢在国家和上海市的支持下，“中国人类表型组研究协作组”已建成世界上首个跨尺度的人类表型组集成研究平台，感谢丁琛教授带领的分子表型蛋白质组团队及平台，感谢复旦大学附属中山医院侯英勇教授团队提供临床样本，感谢上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队在功能解析中的鼎力支持。
“我想借助美国国家癌症研究院Henry Rodriguez教授在2021年4月份发表在Cell上的一篇文章题为‘The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment’中的一幅图，以表达我对目前在研领域的愿景：
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.055
这是一位展望未来的癌症患者，他的视野由DNA和RNA山丘(基因组学)和蛋白质云(蛋白质组学)所构成，它们共同代表了克服科学山丘的关键。强烈的阳光体现了基因组学目前对肿瘤学的贡献，为患者肿瘤的多组学分子表征之旅的下一步指明了道路。病人期待着一个更光明的前景，一个基因组和蛋白质组分子诊断被结合到临床试验和病人护理中的前景，一个病人和家人被赋予希望的前景。”
“我希望能和更多临床科室的白衣天使一起合作，共同探讨肿瘤治疗相关问题，有更多的机会参与到医疗+科研这个队伍，为临床转化做出自己的贡献，你们的问题一定是最急需解决的问题，让我们一起共克医学难关，给患者一个阳光的明天。”
“我想，未来几年，
我们是不是可以实现：
Deliver the right cancer treatment to the right patient at the right dose and at the right time？
为完成人类表型组计划的冰山一角而努力。”
李艳表示：
【愿以吾辈之微光，
以“今日之我胜昨日之我”之朝气，
在青春的赛道上奋力奔跑！】
企业及专家观点不代表官方立场
作者：蛋卷↓分享
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