风云人物看免疫治疗（一）——CAR-T疗法的30年（上篇）

在每一个领域，在每个时代，都会有不同的人物推动着技术的发展，从而造就了人类的历史。

无论是时势造英雄还是英雄造时势，技术的诞生总会伴随着人物的崛起。在此之前，我们介绍了肿瘤治疗手段的革命史：

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而当我们推开第四扇门进入到生物治疗领域时，我们终于看到了真正可以攻克癌症的希望——免疫治疗。

在免疫治疗之前，我们都是利用外力来杀死癌细胞，包括手术、放化疗，但是很不幸的是，这些外力在杀死癌细胞的同时也会杀死正常的细胞，并且有着强大的副作用。对于癌症药物研发，有这么一句话：杀死癌细胞很简单，但是杀死癌细胞的同时，不杀死人类，很难。

于是当外力无法真正攻克肿瘤的时候，我们第一次将目光投到了人体的免疫系统中来，由此，癌症治疗的理念开始了一个重大的转变：通过恢复或激活人体自身的免疫系统的功能来杀死癌细胞。而在这里，我们就不得不提到那些在免疫治疗领域叱咤风云的人物。

在最近的20年里，免疫治疗的发展只能用飞速二字形容，在这个过程中，诞生了多种治疗癌症的免疫疗法，主要来说可以分为以下 3 类：

目前来看，免疫治疗的几个方向都取得了不错的成绩。而在本篇中，我们就来着重为大家讲解过继性细胞免疫治疗的发展历史（把人体内的细胞取出来通过体外扩增培养再回输就是“过继”二字的含义）。而在这一段风起云涌的历史中，就让我们跟随其中的“弄潮儿”一探过继性细胞免疫治疗进展。

过继性细胞疗法的开创者：Steven A. Rosenberg

其实早在19世纪末，利用免疫疗法来进行治疗的方式就已经出现，但是由于治疗效果低下，副作用巨大，几乎一点响声都没有，就淹没在了历史的潮流中。

直到1955年，Miichison NA首先在小鼠模型上评估了过继性免疫治疗的作用，才让人真正意识到过继性免疫治疗的价值。但是这一发现虽然是发现了，但是在人体中到底如何应用呢？毕竟人和小鼠的差距可不单单只是体型上的差距（目前在实验中100%杀死小鼠体内的癌细胞并不是很困难的事情，难的是如何在人体中取得相同的治疗效果）。

由此，开创了过继性免疫治疗的Rosenberg登上了历史舞台。

Steven A. Rosenberg

早在20世纪80年代初，Rosenberg带领的研究小组就在小鼠模型中发现其脾淋巴细胞经过T细胞生长因子刺激后可以产生很强的肿瘤杀伤作用，而这个被淋巴细胞激活的具有很强杀伤力的T细胞，被命名为LAK细胞。（后来的LAK细胞疗法就基于此）

照例，先来一波小鼠实验。1984年，Rosenberg研究组将LAK细胞和IL-2（T细胞生长因子）联合使用回输到黑色素瘤肺转移小鼠体内，实验数据显示：肺转移明显缩小，并且小鼠存活率大大提高。对于这么好的效果，FDA在1984年11月份批准Rosenberg进行临床实验。这对于肿瘤治疗的意义不亚于第一个核武器的诞生。

而在此后，1988年临床试验数据公布：214名患者，16例肿瘤转移灶完全消退，26名患者肿瘤缩小50%以上，并且其在转移性肾细胞癌、黑色素瘤、结肠癌和非霍奇金淋巴瘤的治疗效果更为显著。

单单凭借这一项，Rosenberg的成就就无人撼动。然而在此之后，Rosenberg又进一步开发了肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）过继免疫治疗。在LAK细胞免疫治疗中，我们需要将刺激T细胞增殖的生长因子一起回输到患者体内，但是在TILs过继免疫治疗中，就不需要这么麻烦。

在肿瘤的周围，有一些淋巴细胞总是围绕着肿瘤存在，因此他们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），也就是TILs。他们其中有一部分就可以识别肿瘤细胞，因此，Rosenberg就将这一部分的淋巴细胞拿出来扩增再回输近体内进行治疗，杀伤效果更好，也更精准。

肿瘤浸润淋巴细胞

然而如何寻找到精准的已经识别肿瘤的TILs可以说是很艰难的一件事情，那个时候的基因检测技术依旧是天价。而且从原理上来说：要是肿瘤的免疫原性很低，并不能够激活T细胞，那么这个疗法的效果就会大打折扣。

然而无可否认的是：LAK细胞疗法和TILs细胞疗法让我们看到了细胞免疫在肿瘤治疗的强大作用，与此同时，Rosenberg也和过继性细胞免疫疗法一样，成为了肿瘤免疫治疗历史中的里程碑式的人物。

但是，在这里，我们依旧只是看到了一线曙光，免疫治疗到底如何才能更好的杀死肿瘤细胞呢？如果原始的效应T细胞无法有效的获取，那么我们如何提高疗效呢？

基因编辑应用于细胞免疫治疗：Clay

在Rosenberg开辟出功绩的同时，另一项成就也在同步进行。1986年，通过对T细胞受体进行基因编辑的概念也同时提了出来；而到了1989年，嵌合型抗原受体修饰的T细胞的概念也首次诞生。

我们在细胞免疫治疗的过程中，总是在不断地改进治疗的方案。当我们发现细胞免疫自体识别肿瘤无法带来足够的疗效的时候，我们开始将目光转移到了基因编辑技术上面。

既然T细胞无法识别肿瘤而不能杀死肿瘤的时候，我们主动地把信息给到T细胞行不行？

在这个过程中，Dembic首次在小鼠中发现了可以让T细胞识别的区域——MHC（可以识别MHC的受体也就是T细胞受体，被称为TCR）。而针对这个，在1999年，Clay研究组首次利用黑色素瘤相关抗原研发出了TCR-T技术并在患者的临床研究中取得了不错的治疗效果。

但是，这也引发了另一个问题：在肿瘤的发生发展过程中，为了避免自身被杀死，可能会丢掉自身的MHC（详情可看漫画：第一弹——什么是CAR-T技术），那么TCR-T的疗效就将大大缩水。

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然而不得不说的是，利用基因编程技术来改造T细胞给研究人员提供了一个广阔的思路。那么，在TCR-T效果不佳的时候，我们可不可以绕过MHC递呈的步骤，直接使T细胞接触到肿瘤细胞的信息，并杀死癌细胞呢？

由此，过继性细胞免疫治疗进入到了下半场的研发中，CAR-T技术开始逐渐为人们重视起来。而在CAR-T疗法的30年（下篇）（明天的推送），我们将为大家带来CAR-T疗法的另外2位关键人物。