免疫百年 | 蓬勃发展的免疫治疗与现代肿瘤免疫学之父

现代肿瘤免疫学之父

随着放射疗法仪器不断改进以及主流群体对于化学疗法的热衷，即使是成立了癌症研究所，Helen的的研究依旧步履维艰。

Lloyd J. Old | 其在癌症免疫治疗的研究中起着不可估量的作用，因此被称现代肿瘤免疫之父（图片来源：CRI官网）

1958年，当年纪轻轻的Lloyd Old刚刚从医学院毕业的时候，便去参加了Memorial Sloan-Kettering的关于肿瘤免疫相关的课程。在课后，他写下了3个问题：

• Is there an immune reaction to cancer?

  （免疫会对癌症其反应吗？）

• If there is, what are the targets?

  （如果确实有反应，那么开关在哪里呢？）

• How can you stimulate that immunity？

  （如果发现了开关，我们如何去刺激他们呢？）

现在我们回首这3个问题，第一个问题已经有了明显的答案，而剩下的2个问题，依旧需要我们去孜孜不倦地探索。

Helen在1949年的信中就已经写下了自己的看法，如今，这个看法正在一步步地被证实。而在这个时候，Old听到了Helen癌症研究所的信息，这位年纪轻轻的医生很快便被Coley的研究吸引。

于此，一段传奇正式拉开序幕。

年老时的Lloyd J. Old和Helen依旧是莫逆之交（图片来源：CRI官网）

1959年7月25日，一项极具历史意义的文章刊登在了《Nature》上（国际最顶级的期刊之一），这项划时代意义的文章证明了利用结核疫苗可以使得患癌小鼠生存期延长！我们目前常说的“肿瘤免疫”一词也在这篇文献中正式登上历史舞台。

Lloyd J. Old是本文的作者，正式开启了免疫治疗的时代，这篇文章也被称之为免疫治疗时代的开山之作（图片来源：Nature官网）

而由这篇诞生出的结合疫苗治疗膀胱癌患者的方法，依旧是如今的标准治疗方法。

当然，Lloyd J. Old的传奇由此而始：我们可以使用CAR-T来治疗白血病，Lloyd J. Old功不可没，因为是Old第一个发现MHC和白血病之间的关系；不仅如此，他还发现了EBV病毒和鼻咽癌之间的关系，发现了肿瘤坏死因子，同时也是P53基因的发现者之一。

基因图片 | P53 基因是人体目前发现的最重要的和癌症相关的基因之一，P53基因一旦发生突变，肿瘤的发生风险将大大增加。（图片来源：https://pixabay.com）

当时间来到了1971年，Old正式成为Helen建立的CRI的领导者。在Old从事医学免疫治疗的50年以来，共计发表了多达800多篇的论文，建立起了癌症免疫治疗的大厦根基。而在癌症免疫治疗中，荣誉最高的2个奖项，一个便是以Coley命名的William Coley奖，另一个则是以Old命名的Lloyd Old奖。

从Coley到Old，癌症免疫治疗的理论基础不断丰满。而当理论的大树成长丰满，则必然会结出丰硕的临床研究果实。

蓬勃发展的免疫治疗

虽然放化疗发展的如火如荼，但是有识之士们还是很快发现了问题————放化疗虽然确实治愈了一部分患者，使得他们癌症消失，但是大部分的患者还是没有得到有效的治愈；即使在治愈之后，癌症往往也会再次复发。

于是医学专家们不得不思考更多的方式，以求消灭癌症。

1957年，又一个对于癌症免疫治疗起到深刻印象的理论诞生，那就是肿瘤免疫监视理论，这一理论在提出之处便遭遇到多方质疑，支持者有否定者有，直到2004年，这一理论才最终完善成我们现在看到的肿瘤免疫编辑理论（Cancer Immunoediting），成为癌症免疫治疗理论的支柱之一。而Old，便是这理论的奠基人之一。

肿瘤免疫编辑理论（Cancer Immunoediting）：癌症发生需要经过3个阶段，即免疫监视、免疫平衡和免疫逃逸。肿瘤细胞必须躲避开免疫细胞的追杀，才能不断地在体内发生发展。这一理论奠基了肿瘤免疫治疗的基础，因此被视为免疫治疗的基础理论之一。（图片来源：The three Es of cancer immunoediting.）

当然，单单是理论的进展并不足以支撑起免疫治疗的大厦。20世纪50年代始，生物学迎来了巨大的发展，这一阶段蓬勃发展的新发现和技术就像是黄河之水，为免疫治疗带来了完全不同的生机———

1953年，人们第一次发现了遗传物质的结构，双螺旋的DNA；

此后基因编辑技术（CAR-T细胞治疗技术就基于基因编辑技术）

干细胞理论（癌症干细胞理论的提出）

病毒学发展（更为安全的癌症疫苗）

都为肿瘤免疫治疗带来了巨大的活力。

当时间来到1968年的时候，一个医学生遇到了和Coley同样的难题：一个癌症患者在肝转移之后，竟然神奇的活了下来，并且在一年后就可以重新返回工作，这使得他更加积极的探索癌症和免疫治疗之间的关系。

此后长达16年的探索，让这位医生成为了免疫治疗的学术泰斗，并开始第一次真正从原理上探索免疫治疗是否可以使得患者获得长期的临床获益。这位医学生如今早已名冠天下，他就是Steven A. Rosenberg。

在1984年11月，当他经过FDA批准首次将激活后的免疫细胞（淋巴因子激活的杀伤性（LAK）细胞）回输到人体进行治疗的时候，人类第一次改变了癌症治疗的潮水，向着真正有可能消灭癌症的道路迈出了坚实的一步。

1984年第一批接受Rosenberg免疫治疗的患者Linda Taylor在接受治疗后癌症完全消失，在29年之后接受了PBS的邀请，拍摄了纪录片。现在的照片（左），过去的照片（右）（图片来源：NIH）

相比年前沸沸扬扬的疟原虫疗法有2位患者“好像”被治愈，在1988年Rosenberg的免疫疗法治疗的患者中214例肿瘤患者中，就有16例患者肿瘤转移灶完全消退、26例患者肿瘤缩小50%以上，这个数据远比疟原虫的数据来的真实和好看。

同时，这项免疫细胞回输的技术，同样对多种肿瘤有效，包括转移性肾细胞、黑色素瘤、结肠癌和非霍奇金淋巴瘤。（当时Rosenberg使用的是白细胞介素-2（IL-2）进行治疗）

在前几年魏则西事件中闹的沸沸扬扬的DC-CIK细胞疗法也是由Rosenberg开创。非特异性的免疫细胞疗法确实在部分患者中实现了治愈的结果，但是依旧有着很多患者并没有从治疗中获得长期的治愈，这标志着免疫治疗依旧有着很多进步的空间。

在Rosenberg发表自己免疫治疗研究成果、声誉达到顶点的前一年，一个来自法国的研究团队发现了T细胞上面一个小小的跨膜受体，他不会想到就是这个小小的受体叩开了2018年诺贝尔奖生理学或医学奖的大门。

2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了James P. Allison和Tasuku Honjo，获奖原因是“他们共同发现了抑制免疫系统的负调控来治疗癌症。”（图片来源：诺贝尔官网）

1987年，James Allison才踏入癌症免疫学研究不到3年的时间，Tasuku Honjo 还在化学实验室里面研究细胞因子克隆，而来自福建的陈列平刚刚拿到了北京协和医学院的硕士学位，毛头小子满怀壮志的飞往美国的哈尼曼大学医院。

在此后风云变幻的30年里，这3位来自中日美三国的科学家却搅动起来免疫治疗的湖水，让免疫治疗的进程在千禧年间突破重重阻碍，以迅雷不及掩耳之势冲进临床，彻底改变了癌症治疗的格局。

1992年，Honjo首次将PD-1鉴定为活化T淋巴细胞的诱导基因，1996年，Allison在小鼠中发现CTLA-4可以抑制免疫细胞激活，1999年，陈列平发现了B7家族的第三个成员B7-H1，也就是后来被证实为PD-1受体的配体的PD-L1，由此免疫治疗的除了免疫细胞回输之外，另一个巨大的分支也开始滚滚向前————免疫检查点抗体开始成为癌症治疗的弄潮儿。

2006年，陈列平积极推动第一个PD-L1药物的临床实验（此后2012年结果发表在全球顶尖期刊NEJM上，震惊世界），正式推开了免疫治疗走向临床的大门，此后风云变幻，免疫检查点抗体药物在临床上的效果将其推到神药的地位，2018年一年PD-1/PD-L1抗体的临床试验就超过了1100项，其余免疫治疗项目（除CAR-T细胞治疗外）难以望其项背。

实验室中的陈列平 | 同样的2018年的诺奖陈列平失之交臂，引起了很多人的愤懑，在免疫检查点抑制剂走向临床的过程中，陈列平的研究功不可没（图片来源：第一财经）

这风云变幻的30年，不仅成就了PD-1神药的美誉，也成就了另一位如小说男主人公般奇迹崛起的男人————Carl June。

癌症切片图像下的Carl June （图片来源：Jonathan Pushnik拍摄）

1996年，在Allison确认CTLA-4可以抑制免疫细胞激活的同一年，June的妻子被确诊为卵巢癌。在妻子罹患卵巢癌之后，June尝试了包括癌症疫苗以及当时还没面世的CTLA-4（伊匹木单抗的前身）的产品来治疗自己的妻子，然而癌症并没有因为这些治疗而停下脚步。2001年，癌症还是夺走了June妻子的性命。

当时已经接近50岁的June在听到自己妻子死亡的时候，毅然决然地投入到癌症免疫免疫治疗领域，为癌症免疫治疗打造了另一只翅膀————第一个将CAR-T细胞治疗送入了临床。

2005年5月2号，一个9斤重的新生儿呱呱坠地。她的到来让她的父母充满了惊喜，随即为她起了个好听的名字——Emily Whitehead，Emily永远都是那么活泼好动。然而当她成长到5岁的时候，她的父母发现她身上开始出现越来越多的淤青，在仔细数过一遍之后，发现淤青竟然多达21处！

同时，在早晚刷牙的时候牙龈常常出血。年轻的父母一开始并没有在意这些，直到一天晚上，Emily不停的抱怨腿部疼痛的时候，他们才开始意识到，或许事情并没有他们想象的那么简单。

2010年，刚刚过完自己5岁生日的Emily迎来了人生中最艰难的一段时光————她被确诊为急性淋巴细胞白血病（ALL），在此后长达16个月的化疗中，痛苦一直伴随着她。虽然癌症一度被击退，然而复发却不可避免。（急性淋巴细胞白血病，ALL，在儿童中发病率高于成人的血液肿瘤，复发后患者生存期往往只有几个月。）

当Emily 身上的癌症再一次复发的时候，绝望的父母联系到了刚刚开始进行临床试验的June，当时的June并不确定CAR-T细胞治疗能否击退来势汹汹的癌症，但是，时间已经不允许人们过多的犹豫。接受治疗，或许有一线生机；不接受治疗，或许几个月后便会离世。Emily的父母最终决定，还是让孩子接受治疗，哪怕只是一点点的希望，也绝不放弃。

2012年4月17日，Emily成为第一位接受CAR-T细胞治疗的儿科患者。治疗的过程中，这位女孩一度经历了高烧、血压骤降、呼吸困难等治疗副作用，在漆黑的夜晚里，Emily活下来的几率只有几千分之一。

然而奇迹发生了。在Emily 7岁生日的那天，这个可爱的小女孩从昏迷中醒来，就像是7年前刚刚来到这个世界一样，Emily获得了人生的第二次生命。直到如今，Emily 的体内依旧检测不到任何癌细胞。当June带着药物和Emily的药物走进新药评审的会议室的时候，这项神奇的产品以其神奇的疗效迅速征服了评审（10:0全票通过），一路绿灯通过了审查。

2017年8月由June主导的CAR-T治疗产品获得FDA审批进入临床，同年10月，另一款CAR-T治疗产品也获批上市，从而开启了全球CAR-T治疗的浪潮。由此始，2017年也被称为CAR-T细胞元年。（图片来源：Parker Institute）

发展到今天，免疫治疗已经从最初的不知道原理的“Coley毒素”发展出一个完备的体系，以抗PD治疗为代表的免疫检查点抑制剂疗法和以CAR-T细胞治疗为代表的过继性细胞免疫疗法成为当下免疫治疗的2根支柱。

百年免疫治疗，蛰伏半世时光，给科学界最大的礼物，除了治愈癌症的希望，还应该有对创新疗法的宽容。毕竟，作为自然界最杰出的产物，我们人类对于自身的了解，才刚刚起步。

参考资料：

1.        Jonathan. The whole truth about Van Gogh's ear, and why his 'mad genius' is a myth. The Guardian. 12 July 2016 [22 October 2016]. ISSN 0261-3077.

2.        The Legacy of Bessie Dashiell.

3.        David B. Levine, M.D.

4.        The Hospital for the Ruptured and Crippled: William Bradley Coley, Third Surgeon-in-Chief 1925–1933. HSSJ (2008) 4: 1–9

5.        Bainbridge, William Seaman (1914). The Cancer Problem. New York, New York, USA: Macmillan Co. pp. 333–334.

6.        Marie Curie – Student in Paris (1891–1897) Part 1. American Institute of Physics. [2011-11-07].

7.        Tadeusz Estreicher. Curie, Maria ze Skłodowskich. Polski słownik biograficzny, vol. 4. 1938: 111.

8.        诺贝尓官网资料

9.        James B. Murphy James Ewing Biographical Memoir National Academy of Sciences Washington D.C., 1951.

10.      Lloyd John Old 1933–2011

11.      CRI官网资料

12.      A Young Girl Beats Cancer with Immunotherapy

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