二甲双胍：颇具争议的 4 大神奇之处
说起二甲双胍，相信大家的第一个反应都是：神药！降糖、减重、预防糖尿病、保护心血管等 [1]，正所谓「人中吕布，马中赤兔，药中玉露，真神药也」。然而以上内容，我们今天都不讲，我们今天来讲一讲二甲双胍的其他神奇之处。
神奇之处 1：二甲双胍引起乳酸性酸中毒？
最担心却最无直接相关性
双胍类药物有苯乙双胍和二甲双胍，前者因为乳酸性酸中毒已停用。二甲双胍的分子作用机制尚未完全阐明，有研究表明二甲双胍可以从分子水平上促进乳酸生成，抑制乳酸转化 [2] [3] [4]，因此理论上二甲双胍也可能导致乳酸酸中毒。
基于职业习惯的严谨，乳酸性酸中毒一直是医师处方二甲双胍时慎重考虑的问题。这并不是没有道理，因为二甲双胍相关性乳酸酸中毒死亡率相当高，可高达 30%~50% [5]。但是死亡率高并不代表发生率高，二甲双胍相关性乳酸中毒也不等同于二甲双胍致乳酸酸中毒。
有点诡辩的意思，来看看循证医学怎么说。
事实上，目前为止，没有确切的证据支持二甲双胍与乳酸酸中毒存在相关性。
一项 COSMIC 研究表明：二甲双胍引起乳酸酸中毒的发生率和其他降糖治疗相比，并无显著差异（I 级） [6]。
荟萃分析表明，二甲双胍用于肾功能正常患者不增加乳酸酸中毒风险，发生乳酸酸中毒的概率不高于其他降糖药物 [7]。
Salpeter S 等 [8]荟萃分析了 206 项前瞻比较性和观察性队列研究 , 结果显示二甲双胍组与对照组在血乳酸浓度 、乳酸酸中毒发病率上无统计学差异 , 未能提示二甲双胍组与乳酸酸中毒存在相关性 。
Holstein A 等回顾性分析研究发现服用二甲双胍与未服者相比，乳酸酸中毒的发生率无统计学差异 [9]。
LimVC 等 [10]分析一组亚洲 2 型糖尿病患者二甲双胍使用情况，结果提示未发现二甲双胍日用量、血乳酸水平以及肾小球滤过率存在相关性。
总之一句话：二甲双胍药物本身与乳酸酸中毒没有半毛钱关系。
这一结论与专家共识相一致：尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关。同时专家共识还指出：肝肾功能正常者长期应用并不增加中毒风险。
然而说这么多没用，事实上临床确有二甲双胍相关乳酸酸中毒的报道 [11] [12] [13] [14]。甚至 FDA 统计出其乳酸酸中毒的发生率约为5/100000 [15]。
相信大家在临床可能会遇到这样的情况：指南说的再好，循证证据再足，总感觉是别人家的「圣经」，不符合国情院情病情。难道循证医学不灵，共识都在胡说？
其实并没有。无论是 FDA 还是其他的报道，所有二甲双胍相关性乳酸酸中毒的患者都存在至少一个诱发危险因素：肾损伤、充血性心力衰竭或其他诱发低氧血症或急性肾衰竭的情况，比如酗酒、败血症、急性肝功能失代偿、心梗或休克。因此大多数学者认为在高危因素存在情况下，二甲双胍可引起乳酸酸中毒 [16]。
有趣的是，虽然多数学者认为危险因素的存在可增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，但临床上亦见事前存在多重危险因素而二甲双胍相关乳酸酸中毒发生率与对照组无差异的报道 [8] [9]。有学者指出这可能是因为二甲双胍相关性乳酸酸中毒发生率很低，无法统计足够的样本量。
综上可以得出以下结论：
1. 二甲双胍药物不会导致乳酸酸中毒；肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。
2. 二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率极低；
3. 二甲双胍相关性乳酸酸中毒情况确实存在；一般认为存在高危因素，二甲双胍可引起乳酸酸中毒，但仍需要进一步的证实。
神奇之处 2：二甲双胍伤肝肾？
肝肾功能异常用法有讲究
二甲双胍口服后主要由小肠吸收，在体内不经肝脏代谢，主要以原形经肾随尿液排出。二甲双胍本身并无肝肾毒性，肝肾功能正常者，可以使用。但肝肾功能异常是二甲双胍相关性乳酸酸中毒的危险因素 [16]。
《2016 版二甲双胍临床应用专家共识》 [1]对于肝肾功能异常者，给出以下用药意见：
1. 肝功能不全者：
（1）二甲双胍无肝脏毒性；
（2）肝脏功能不全者临床应用资料较少，建议：
血清转氨酶轻度升高密切监测肝功能，
血清转氨酶超过３倍正常上限者禁用，
严重肝功能不全者禁用。
2. 肾功能不全者：
（1）二甲双胍无肾毒性，甚至有报道提示，二甲双胍有肾脏保护作用；
（2）仅依据蛋白尿停用二甲双胍缺乏依据，建议根据 eGFR 水平调整剂量：
① eGFR ≥ 60 ml/（min·1.73m2）无需调整剂量；
② 45 ml/（min·1.73m2）≤ eGFR ≤ 59 ml/（min·1.73m2）减量；
③ eGFR ≤ 45 ml/（min·1.73m2）禁用；
④ 2015 年 ADA/EASD 立场，建议放宽至 eGFR ≤ 30 ml/（min·1.73m2）禁用。若在 [30,45] 区间使用，要减量并停用治疗恶心、呕吐及脱水的药物 [17]。
（注意：第 ③ 点是国内共识建议，第 ④ 点是国外指南推荐内容。）
神奇之处 3 ：二甲双胍禁用于慢性心力衰竭？
用不用看国籍
至今笔者所在医院还保留着二甲双胍用于心力衰竭患者而被医保扣费的记录，并作为反面教材，警示众人（医保扣费一般依据药品说明书）。然而有研究表明：二甲双胍本身不会引起心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不利影响 [18]。
随着医学发展，欧洲已经删除了二甲双胍药品说明书中慢性心力衰竭的禁忌证。但国内共识依然将需要药物治疗的充血性心力衰竭列为二甲双胍的禁忌证。
神奇之处 4 ：造影停双胍，双胍不造影？
让肾功能来说话
二甲双胍药品说明书指出：行碘造影剂造影者，应暂停使用本品，因其可能导致急性肾功能改变。如前文所述，二甲双胍本身并没有肾毒性，国内共识也稍微放宽了这一限制 [1]：
1. 肾功能正常患者可不必停用二甲双胍，但是造影后至少停用 48 h 并复查肾功能正常后方可续用；
2. 肾功能异常者造影前 48 h 停用二甲双胍，造影后至少停药 48 h 复查肾功能正常可续用。
临床实践
《2016 版二甲双胍临床应用专家共识》指出：若无禁忌证和不耐受， 二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的首选药物和全程药物（证据等级 A 级）。
但临床上使用二甲双胍时往往过于谨慎，仅根据蛋白尿或者轻微肝功能异常或所有行造影检查者拒用或停用。
总结二甲双胍临床应用原则——胆大心细。注意排查高危因素，对无高危因素者放心应用，还二甲双胍治疗 2 型糖尿病的「大哥地位」。
参考文献
[1] 母以明等 二甲双胍临床应用专家共识（2016 版）中国糖尿病杂志 2016，10（24），871-884.
[2] Brunmair B, Staniek K, Gras F, etal. Thiazolidinediones, like metformin, inhibit respiratory complex I: a common mechanism contributing to their antidiabetic actions? Diabetes, 2004, 53:1052 -1059.
[3] Brouwers, MCGJ.SchaperN,KeerisL. Does glucose infusion exacerbate metformin-associated lactate acidosis? A case report. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 85(1):1 -3.
[4] Jeanmarie Perrone, Carolyn Phillips, David Gaieski. Occult Metform inToxicity in Three Patients with Profound Lactic Acidosis. J Emerg Med, 2008, 18.
[5] Kirpichnikow D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin : an update .Ann Intern Med, 2002, 137:25 -33.
[6] Cryer DR,Nicholas SP,Henry DH, et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus coventionalap proach the COSMIC approach study. Diabetes Care ,2005,28:539-543.
[7] Solini A, Penno G, Bonora E ,et al. Age, renal dysfunction, cardiovascular disease, and antihyperglycemic treatment in type 2 diabetes mellitus :findings from the Renal Insufficiency and Cardiovascular Event Italian Multicenter Study .J Am Geriatr Soc,2013,61:1253-1261.
[8] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 25 (1): CD002967
[9] Holstein A, Egberts EH. Traditional contraindications to the use of metformin-more harmful than beneficial? Dtsch Med Wochenschr.2006, 131(3):105 -110
[10] Lim VC, Sum CF, Chan ES, et al. Lactate levels in Asian patients with type2 diabetes mellitus on metformin and its association with dose of metformin and renal function.IntJClin Pract, 2007, 61(11):1829 -1833.
[11] Bruijstens LA, vanLuin M, Buscher-Jungerhans PM, et al. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. NethJMed, 2008, 66 (5):185 -190
[12] Runge S, Mayerle J, Warnke C, et al. Metformin-associated lactic acidosis in patients with renal impairment solely due to drug accumulation? Diabetes Obes Metab, 2008, 10(1):91 -93
[13] Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study.Crit Care Med, 2009, 37(7):2191 -2196.
[14] Alivanis P, Giannikouris I, Paliuras C, et al. Metformin-associated lactic acidosis treated with continuous renal replacement. Clin Ther, 2006, 28(3):396 -400.
[15] 马丁代尔药物大典
[16] 吴晓松, 陈文平, 冯 烈，二甲双胍与造影剂肾病及乳酸酸中毒的关系，今日药学，2010.5（20）,4-6.
[17] ADA . Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care ,2015.
[18] Eurich DT,Weir DL,Majumdar SR,et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure : systematic review of observational studies involving 34,000 patients.Circ Heart Fail ,2013,6:395-402.
推荐阅读
编辑 | 赵鹤
投稿及合作 | zhaohe@dxy.cn
题图 | 站酷海洛