大邦丨浅谈风险投资视角下合成生物技术知识产权风险的特点及应对（下）

文章篇幅较长，分为上、下两篇，本篇为下篇

摘要：

合成生物学是一个新兴的多学科融合型生物学前沿分支，它将标准化、模块化等工程化理念引入生物学，通过对生物体的深度改造或构建人工生命体不断拓宽和加深人类对生命规律的科学认识。基于合成生物学的合成生物技术在生物化工、医药、食品、日用精细化学品、农业等产业中具有广泛的用途和巨大的经济、社会价值，正在吸引越来越多的风险投资机构的关注和投资。初创科技企业的核心技术知识产权风险是影响风险投资成败的重要因素，合成生物技术因人类科学认知的局限性和高速发展的现状而使其相关知识产权风险具备一些领域特点，应当引起风险投资机构的重视。本文首先梳理了合成生物学及其产业技术的发展现状和国内外相关风险投资情况，继而在分析合成生物技术面临的一般科学矛盾基础上概括了相应的投资风险，然后按照风险投资的不同阶段展开论述了具有该技术领域特点的一些知识产权风险。

目录     

浅谈风险投资视角下合成生物技术知识产权风险的特点及应对（上）

前言

一、合成生物学简介

     (一) 合成生物学的含义

     (二) 合成生物技术的产业应用

二、合成生物技术领域风险投资状况

三、合成生物技术的一般特点及相应投资风险

参考引文

浅谈风险投资视角下合成生物技术知识产权风险的特点及应对（下）

四、各投资阶段合成生物技术知识产权风险的特点与应对

     (一) 投资前尽职调查阶段

           1.一般风险的特点

           2.专利自由实施风险特点

           3.可专利性风险特点

           4.申请专利的风险

    (二) 投资后管理阶段

           1.专利侵权救济中的风险特点

           2.专利池的风险

    (三) 投资退出时机

五、结语

参考引文

四、各投资阶段合成生物技术知识产权风险的特点与应对

（一）投资前尽职调查阶段

1.一般风险的特点

通常在投资前法律尽职调查阶段对待投资科技企业的专利或专利申请进行考察时需要调查知识产权在人、财、制度方面的风险，例如管理人员和核心技术人员与前雇主之间是否存在的存续的有效协议，是否有在其他企业兼职，研发团队成员是否与企业签订了正式的劳动合同和保密、竞业禁止协议；知识产权的权属是否清晰，是否存在职务发明争议的潜在风险；企业内部的知识产权保密制度是否完备，是否采取了对核心技术的保密措施等等。当前合成生物技术初创企业的创始人/团队通常来自于高校、研究所等公共机构，对上述风险的考量与其他科技产业并无显著差异。在合成生物技术产业中需要注意的是，由于合成生物学是一个“会聚性”创新的工程技术领域，本技术领域的企业很少开展完全从头开始的开拓性创新，多数技术是建立在过往科技成果的基础上，这对于专利的创造性可能造成影响，因此应在分析企业专利价值（稳定性、先进性、保护时空范围）之前进行充分的检索，在确保本技术领域专利查全率和查准率的基础之上，亦应考虑到生物多样性因素，将检索范围适当的扩大到临近技术领域；其次还应当充分检索科研论文，毕竟并不是所有的科学家都会对自己的科研成果申请专利保护，而合成生物学的论文产出量又呈现出加速的趋势。

2.专利自由实施风险特点

专利自由实施分析（Free-to-Operate, FTO）是指技术实施人在不侵犯他人专利权的情况下自由实施自己的专利的可行性分析，实质上就是指专利侵权风险分析。很多人认为自己实施自己拥有的专利技术在法律上是完全合法的，这种错误认识源于对于专利制度的重大理解偏差。专利权的本质是一种专利权人禁止非专利权人未经许可实施专利的垄断性权利，而不是实施专利的权利。合成生物学遵循的标准化工程理念使得合成生物技术的研发需要利用标准化生物元件和标准化的生物模块、系统构建方法。如果参照电子工程产业领域的先例，后续技术研发将会遇到众多的专利壁垒和一揽子专利许可操作，这将会严重阻碍合成生物技术的发展。所幸的是，参与合成生物学创立的科学家中许多人来自电子工程、计算机等学科，他们在学科诞生之初就认识到这个问题，在科学团体中提倡并践行共享理念，许多具有影响力的生物元件库的法律协议实际上已经要求贡献者放弃了专利权并免费提供给他人使用，例如BioBricksTM、iGEM Registry等。但是在基因编辑和DNA片段组装技术领域仍然存在公司拥有的大量专利，使用这些专利的企业需要获得相应的许可，尤其是平台技术类企业。这类企业的业务包括大量的研发外包服务或合作研发，隐蔽实施未经专利权人许可的专利技术在商业逻辑上是行不通的。对于应用技术类企业而言，用于构建人工基因线路或代谢途径的基因可能存在侵犯基因专利的风险，虽然有些基因可以用来自其他种属的同源基因替代，但是毕竟合成生物技术是一种系统工程，替代物在系统内的调适工作需要花费不可预知的时间和资金，应当引起投资者的重视；此外，投资者还应当考察应用技术类企业研发技术过程所使用的遗传资源的来源是否合法，例如作为底盘生物的各类微生物菌株。中国专利法第五条第二款规定“对违反法律、行政法规的规定获取或者利用遗传资源，并依赖该遗传资源完成的发明创造，不授予专利权”，即便这类技术获得专利授权，也将在未来面临第三方提出的专利无效宣告请求或相关诉讼的风险。

3.可专利性风险特点

（1）天然基因在不同国家和地区的专利适格性

合成生物技术必然会使用一些基因来构建人工生物模块或系统，关于基因的可专利性（patentability）或专利适格性一直在法律界存在争议，目前各国的法律规范并不一致。美国专利商标局( United States Patent and Trademark Office, USPTO)曾经一度在上世纪90年代的“基因大发现”时代授予了很多基因专利，据统计其中包括约20%的人类基因，转折点是美国联邦最高法院于2013年6月对持续长达4年美国分子病理学协会( Association for Molecular Pathology, AMP)等20个署名原告提起的针对USPTO和Myriad公司的诉讼做出裁决。美国联邦最高法院认为在本案中，Myriad公司只是发现了一种重要的、有用的基因，即BRCA1和BRCA2基因的位置及其核苷酸序列，但是发现行为本身并不能使BRCA1和BRCA2基因成为美国专利法第101条规定的可专利主题，但是BRCA基因的cDNA属于人类技术加工产物，可以被授予专利^[7]。Myriad公司BRCA基因专利申请的命运在欧洲也是一波三折，欧盟对基因序列可专利性的态度经历了从反对逐渐走向妥协的变化，最终于2008年11月核准了BRCA基因突变型专利以及BRCA基因专利。在不违反法律规定和公序良俗的前提下，我国法律实践在总体上承认已被人工分离纯化的天然基因具有可专利性，当然基因专利依然需要符合专利的实用性、新颖性和创造性要求。笔者认为待投资企业的产品或服务使用的某种基因在目标市场所在国家或地区是否能得到专利并不一定对技术的商业价值拥有一票否决权，这需要综合考虑这种基因在整个技术体系中的作用和地位，而且即使在基因不具有可专利性的国家或地区，也通常规定如果对基因的突变改造具有显著的进步或者意想不到的技术效果，也可以对基因突变体授予专利，这为企业保护后继技术改进提供了法律基础。

（2）关于新颖性的风险特点

自从著名的美国Diamond v. Chakrabarty（1980年）案之后，人工生物的新颖性问题已经被解决，但是随着生物技术对生物系统的改造日益复杂，特别是合成生物技术对天然生物系统的改造程度的深化，生物技术的新颖性问题再次浮现，简而言之就是“上帝之手vs人类之手” 的问题。如前文所述，人类对生命规律的认知和生物系统复杂性之间存在巨大的鸿沟。合成生物技术的技术特征是否在自然界内一定不存在呢？这恐怕无人能给出肯定的答案，这一状况并不是发明人有意的不充分公开技术方案所造成的，而是人类科学认知的现状导致，因此合成生物技术与专利制度之间的不匹配不是短期内可以解决的问题。现有专利法规定人工分离纯化培养的天然菌株专利的权利要求范围由“保藏号”限定，该规定实际上就是专利制度中技术充分公开的要求对人类有限认知的一种妥协。一种人工微生物的技术特征，例如人工代谢途径上的基因组成，可能与某个在先专利保护的天然菌株含有的基因组成相同，反之亦然。天然菌株与人工菌株之间是否相互落入对方专利的权利要求范围是无法通过专利审查员的检索获知的，而人工菌株专利的申请人也很难获得具有相近功能的已保藏天然菌株并对其进行详细的技术分析，这就为以后或有的专利侵权风险埋下伏笔。针对上述问题，笔者建议对于那些建立在非工业标准菌株基础上的合成生物技术，在为其本身申请专利之前应当尽可能的为天然底盘生物申请菌株专利，在权利要求和说明书中体现基因型与表型的关系，如在技术上或时间上无法做到，也应该使用尽量详细的功能性限定来定义权利要求。

（3）关于创造性的风险特点

关于创造性的风险特点在上文“一般风险的特点”已有所论述。合成生物技术专利创造性风险的另一个特点有关机器学习或人工智能技术的应用。结合大数据的算法技术在合成生物学科研和技术研发中的应用已很常见，但是除非是对算法本身有所改进，只是将人工智能模型应用到生物技术领域则很可能没有专利法要求的创造性。对于这类算法技术，其实以商业秘密的形式进行保护可能会更好，一是因为软件著作权只保护形式不保护思想，二是现阶段生物技术领域的算法迭代非常快，企业本身的技术也常在变化之中，并无必要进行软件著作权保护。

（4）关于实用性的风险特点

生物系统对人类而言仍是一个“黑箱”，其运作原理依旧充满谜题。人类对生物体的一类改造思路是通过随机性干预手段结合选择压力来模拟自然进化，最终筛选出具备符合人类需求性状的生物体，例如射线或化学物诱导微生物突变；另一类获得具备人类需求性状的生物体的方式是在特定自然环境下进行有目的的筛选，例如在海底温泉口附近筛选耐热菌株并分离某些耐热蛋白质，这一类技术也具有随机性。专利法意义上的实用性包括的一个含义是指某技术具有在工业中大规模复制使用或制造的可能，上述随机诱变和在特定自然环境筛选菌株的技术因其内禀的随机性，并不能保证每次实验都能获得同样的结果，因此包括这两类特征的技术方法没有专利意义上的实用性，不具备可专利性，不过诱变菌株或从自然环境中筛选的菌株如果能被纯化培养，仍然可以申请菌株专利。投资者对于这类专利菌株的价值评估应当综合考虑其他配套技术的创新性和先进性，例如诱变的方式、进化压力的设置、筛选技术、后续的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）等。简言之，不能申请专利的技术方法仍然具有产业意义上的实用性和潜在的商业价值，随机性成分在技术方案中的占比越高，企业面临的商业竞争风险越高，人类技术劳动成果的成分越高，则技术门槛越高、竞争风险越低。

4.申请专利的风险

传统生物技术企业通常会为某个“明星”产品设置一系列专利壁垒，这类产品的市场规模大，利润可观，为专利申请或在侵权发生后通过诉讼进行救济而花费巨资是值得的。但对于应用类合成生物技术来说，很多产品的市场规模有限，为申请专利和发起专利侵权诉讼而大费周章往往从投入产出比上看是不明智的，况且申请专利就意味着技术公开，反而有利于别人复制或研发替代性技术。因此投资者在考察待投资企业时并不一定要求核心技术被专利保护，有时以商业秘密方式进行保护可能是更好的选择，甚至有时过早的专利申请公开反而是一种潜在的商业风险^[8]。

（二）投资后管理阶段

1.专利侵权救济中的风险特点

构建工业微生物是应用类合成生物技术中最重要一种产业应用，基因工程工业菌株通过发酵过程将低值碳水化合物转化为高值化学品。由于发酵生产过程都处于厂家内部或受其严格控制的生产设施内，对取证人来说获取含有疑似侵权菌株的发酵液非常困难，被侵权企业应当在获取初步证据的时候严格保密，避免打草惊蛇，在获取初步证据后应当迅速申请证据保全并提前制定好鉴定方案，风险投资者作为被投资企业股东应严格遵守保密义务，积极配合企业的取证工作。韩国企业CJ第一制糖株式会社（简称希杰公司）是专利号为ZL200910266085.7、专利名称为“启动子核酸、表达盒和载体、宿主细胞和使用该细胞表达基因的方法”的中国发明专利权人。该专利的权利要求范围包括长度为318bp的cj7启动子序列及其表达盒、载体、宿主细胞等。2018年希杰公司认为诸城东晓生物科技有限公司使用了含有cj7启动子的菌株生产了“L-赖氨酸盐酸盐98赖氨酸”和“L-赖氨酸硫酸盐70赖氨酸”产品，侵害了其专利权，起诉要求东晓公司停止侵权并赔偿经济损失及维权合理支出共计9998万元。2018年11月1日，法院依据原告希杰公司申请在被告东晓公司处保全了菌种、发酵液及被控侵权产品，并委托中国工业微生物菌种保藏管理中心先后对被控侵权菌种、发酵液等进行了鉴定，均未鉴定出权利要求1中要求的全部“启动子”序列。原告还公证购买了被告生产的“L-赖氨酸盐酸盐 98赖氨酸”和“L-赖氨酸硫酸盐 70赖氨酸”产品，并通过申请鉴定的方式，进行了产品中是否包含有cj7启动子的检测。虽然上市产品中会残留痕量的生产菌株的成分，包括核酸片段，但是这些核酸片段不可避免的因产品分离提纯过程而被破坏，因此第一次鉴定仅在部分样品中检测到启动子的部分片段。权利人在调整检测方法后，申请了第二次鉴定，根据希杰公司提供的“两段式拼接法”，鉴定机构在被告产品样品中仅检测到部分cj7启动子序列，在此情况下，一审法院对原告第三次鉴定申请未予准许。二审中，希杰公司提供了鉴定机构采用“三段式拼接法”可以扩增获得涉案专利启动子全长序列的证明文件，最高人民法院认为，该鉴定机构的《补充说明》既非补充鉴定，亦非对鉴定意见书的补正，故不予采信。该案原告在证据保全和鉴定技术方案方面的得失颇值深思。

2.专利池的风险

专利池(Patent Pool)是一种专利的集合，最初是两个或两个以上的专利所有者达成的协议，通过该协议，将一个或多个专利许可给一方或者第三方，后来发展成为“把作为交叉许可客体的多个专利放入一揽子许可中所形成的知识产权集合体”。专利池的一个有益作用是能显著降低专利许可中的交易成本，促进技术应用。一些头部投资机构往往喜欢在其投资的某个“赛道”企业之间建立横向或纵向合作网络，在被投企业之间建立专利池是一种常见的选择，尤其是那些投资了平台技术类企业的投资机构。虽然2001年1月美国专利和商标局（USPTO）在其发布的《专利池白皮书》中认为“生物技术领域的专利池将同时造福公众和私人企业”，最终的结论是“专利池，尤其在生物技术领域，能够创造更多的创新和平行的研发，能够消除专利瓶颈并加速产品开发”，笔者认为在合成生物技术领域建立专利池的价值有限。在合成生物学的定义刚刚被明确之后，科学家们建立全球合成生物学科学社区统一标准的努力就开始了，然而生物世界实在太过复杂，合成生物学的进步又是如此之快，目前在生物元件的物理层面上公认的行业标准尚未形成，仅在数据层面上Synthetic Biology Open Language (SBOL)取得了主流地位。由于生物系统的复杂性和多样性，在合成生物技术领域制定类似于信息技术领域的标准必要专利池是非常困难的，风险投资机构并无必要为此投入资源。此外，围绕平台技术类企业制定专利池甚至有潜在的风险，一旦技术平台遇到知识产权挑战，可能会危及与该平台有合作研发关系的其他被投资企业。

（三） 投资退出时机

合成生物技术正在突飞猛进的发展，技术的进步具有偶然性和不可预知性。因这个技术领域的历史包袱轻，颠覆性创新出现后往往在几年内就替代了原有技术，因此投资者应当保持对被投资企业所在的技术领域科技进展的敏锐把握，委托专业的知识产权法律服务机构进行定期的专利预警分析不失为一种可行的选择。一个优秀的投资者并不总是在估值最高的时候退出，而是常常选择合适的退出时机。

五、结语

合成生物学是现代科学最富财富前景的领域之一，是将生物科技领域基础研究转化为实际社会生产力的关键科学技术，也是改变未来世界的十大技术之一，具有在低碳经济中支撑经济增长和创造就业机会的巨大潜力。“未来10-20 年，4万亿美元的经济价值将由合成生物主导”，2020年6月，麦肯锡在《生物革命：创新将改变经济、社会和我们的生活》报告中，用这句话总结合成生物产业的未来价值。

我国风险投资机构对合成生物技术的投资方兴未艾，另一方面，我国在合成生物学领域的科研论文数量已经排在全球第二位，仅次于美国，在某些细分领域已经与美国处于齐头并进的态势，科学界已经为产业技术的发展积累了大量的研究成果和培养了一大批中青年科技人才。许多专家和机构预计未来5年合成生物产业将进入爆发期。风险投资对于科技产业“催产婆”式的重要作用不言而喻，合成生物技术领域也不例外。准确的理解合成生物技术领域知识产权的风险特点有助于提高投资决策的科学性、合理性，这需要投资界、科技界和法律界等各界人士的共同努力。

参考引文

7.Decision of the Supreme Court 13 June – Case N. “AMP v. Myriad”. IIC - International Review of Intellectual Property and Competition Law. 2013;44(7):845-7.

8.Holman CM. Developments in Synthetic Biology Are Altering the IP Imperatives of Biotechnology. Vanderbilt Journal of Entertainment and Technology Law. 2020;17(2).

王骞

生物化学与分子生物学博士

具有法律职业资格和专利代理师资格

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