比翱观察丨前沿：生物组织作为机械超材料

研究人员如何从几何上调整材料体现刚性或柔性结构的程度？ 选择或开发材料以满足特定功能时，它将从物体转换为工具。例如，混凝土设计用于支撑结构，而橡胶设计用于拉伸和弯曲。木头比钢软，但比尼龙硬。随着时间的推移，科学家们通过发现和发明积累了用于无数应用的天然材料和合成材料。选择哪些取决于作业所需的属性。人结肠癌细胞。（由美国国立卫生研究院国家癌症研究所提供。） 材料科学家在开发和发现材料方面非常成功，以至于该领域的研究人员可能会停下来问问自己下一步是什么。我们是否应该继续寻找或开发具有适合某些特定应用的刚度的下一种材料？或者我们可以更聪明吗？如果我们不必从我们的材料库中挑选会怎样？如果一种材料在某些情况下是刚性的，而在其他情况下是灵活的，而这种材料在需要时会发生变化以执行特定功能，那会怎样？这种材料可能看起来像科幻小说，直到我们意识到许多生物系统能够通过动态调整其机械特性而不改变其组成来执行多种任务，这令人惊讶。例如，在动物的发育过程中，胚胎会经历形态发生，这是一个相互连接的细胞集合（一种组织）自我重塑的过程（见图 1）。要做到这一点，组织必须从坚固的刚性系统转变为流动的、流体状的系统，以呈现新的形状，然后再次变得刚性。

图1.果蝇胚胎在形态发生过程中的上皮细胞流动。该影像序列中的每一帧从左到右进行，相隔约1.2秒。在前两帧中，用红点标记的细胞在空间中大致保持静止，因为组织保持固体状。一旦组织开始流动，细胞就会迅速向下移动，如最后三帧所示。（改编自参考文献18；另见H. Evarts，“关于组织如何在胚胎中流动的新观点”，哥伦比亚大学工程新闻稿，www.engineering.columbia.edu/press-releases/kasza-tissues-flow-embryo

与正常熔化不同，转变可以在相对恒定的温度下发生并且得到很好的控制。在胚胎的形态发生过程中，流动的组织不会随机溢出和扩散，而是转变为特定的新几何形状，这是健康发育所必需的。如果材料科学家希望像生物学一样聪明，我们首先需要了解是什么允许此类系统以这种方式运作。但首先，我们必须问一个简单的问题：一种材料比另一种材料更坚硬意味着什么？约束计数软材料和刚性材料的区别是物理学中最古老的问题之一，但仍然不容易回答。詹姆斯·克拉克·麦克斯韦在1800年代中期在思考杆和接头的宏观结构（例如桁架桥）时提出了这个问题。¹ 他观察到一个由四根杆组成的方形框架如果被推动就会翻倒。但是，如果沿框架的对角线添加另一根杆，则可以防止框架倒塌，如图2a所示。添加杆将框架从松软的东西（在推动时会移动）转变为坚硬的东西，可以抵抗运动。甚至可以说框架从液体状转变为固体状。但是，添加那根杆如何使结构的行为发生如此根本的变化呢？

图2.框架和形态。(a) 约束少于自由度，顶部框架松软并在推动时坍塌。通过对角线上的附加杆（红色），底部框架具有附加约束，从而使结构在压力下保持刚性。(b) 左侧的结晶固体具有嵌入规则网格中的顶点（原子）。右侧无定形实体中的顶点不位于晶格上。(c) 左侧面板中的粒子配置允许它们流动。在右侧，粒子处于阻塞的固体状配置中。

麦克斯韦通过将框架想象为自由度和约束的集合来解释它。角作为自由度，因为它们可以在空间中移动，而杆限制角仅以某些方式移动。因为角点的任何运动都可以被认为是每个空间维度上的一组运动— — 向前和向后、向上和向下、或向左和向右 — — 自由度的总数是角点的数量，N_pts，乘以空间维数，d。假设四杆框架只能在二维平面内移动，则存在N_pts×d=4×2=8个自由度。同时，杆的数量与点的数量一样多，因此约束的数量Nc为4。麦克斯韦表明，如果忽略微不足道的自由度，例如整个结构的平移或旋转，则自由度(DOF)数量与约束数量之间的差异揭示了结构是松散的还是刚性的。在我们的例子中，假设X是那个差：X = d×N_pts−Nc–(trivial DOF)，它变成2×4−4−(2 translational+ 1 rotation DOF)=1。因为X>0，结构是软盘，可能会崩溃。但是，一旦添加了第五根杆，方程就会变为X=2×4−5− (2个平移+1个旋转DOF)=0，并且结构变得刚性。更准确地说，系统是等静的，这意味着（非零的）自由度的数量恰好等于约束的数量。如果X的值包含这么多信息，那么它一定很重要。但它在物理上代表什么？除了自由度和约束数量之间的差异之外，它的值表示自由度（我们框架的角）可以移动但不需要机械能的（同样，非零的）方式的数量。也就是说，X代表零模式的数量— — 自由度可以在不改变系统能量的情况下移动的方式。如果存在任何此类非零的零模式，则系统是软性的。如果不存在，则是刚性的。在麦克斯韦发表他关于框架刚度的工100多年后，克里斯托弗·卡拉丁改进了该方法以考虑“自应力状态”— — 即个别杆被拉紧或压缩而整个系统被拉紧的特殊情况处于机械平衡中。²从那时起，由此产生的简单、强大的Maxwell-Calladine约束计数方法在机械工程中发挥了重要作用，可用于构建能够承受外力的坚固结构。约束计数解释了为什么由相同组件制成的两个结构（例如一组钢棒）在压力下表现截然不同。但是我们如何解释为什么钢本身是一种刚性材料呢？值得注意的是，约束计数不仅可用于预测宏观结构的刚性，还可用于预测微观结构（如原子配置）是否会产生刚性材料。事实上，事实证明，原子晶体中刚度的经典固态理论本质上与约束计数相同。在经典图片中，固体是以重复的晶体模式排列的原子集合。该结构保持内聚力，因为每个原子通过排斥力和吸引力与其相邻原子相互作用。尽管没有杆将原子相互连接起来，但原子之间的相互作用起到了约束的作用，可以防止它们彼此靠得太近或太远。此外，相互作用通常是短程的，因此原子与不在附近的其他原子的相互作用很弱。该实体的表示（使用点表示原子和线表示约束）看起来与图2b左侧面板中的宏观框架非常相似。协调数和干扰研究人员可以使用统计数据对大型系统（例如晶体中的原子集合）进行分析。例如，在立方体中，除固体边缘的原子外，所有原子都有六个相邻的原子；它类似于图2b的3D版本。然而，系统的主体如此之大，以至于平均配位数— — 每个原子的邻居数量 — — 仍然接近6。不是单独计算固体中的约束或键，而是可以通过将连接到每个原子的键数乘以原子总数来计算它们的数量，至少是平均而言，然后为了避免计算键两次，除以二。 键的数量等于系统中原子数的½⟨z⟩倍，其中⟨z⟩是平均配位数。在三个维度上，非零自由度的数量等于d×N_atoms–6。当表达式相等时，系统从软性变为刚性。因此，该条件可用于找到位于过渡点的⟨z⟩的值：½×⟨z⟩×N_atoms=d×N_atoms− 6，其中⟨z⟩ = 2d–12/N_atoms。因为N_atoms≫d在一个大系统中，可以忽略最后一项，得到⟨z⟩=2d。所以如果平均邻居数大于或等于维度的两倍，则系统是刚性的；否则，它是软性。这是考虑约束计数的一种强有力的方式，因为这意味着人们可以通过知道一个粒子在晶格中的邻居数量来辨别晶格是松散的还是刚性的。不过，并非所有材料都由周期性晶格组成。一些最有趣和最重要的材料，如塑料和玻璃，是无序的（见图2b的右图）。1985年，理论家迈克尔·索普领导的研究小组成功地将麦克斯韦和卡拉丁的想法应用于无定形固体³，该固体可以具有高配位数和低配位数区域。这种配位数的观点阐明了为什么一些系统似乎自发地变成固体，而它们的组成粒子、它们的温度或粒子系统的无序程度没有任何变化。你有没有试过从袋子的角落里倒出米粒？或者让咖啡豆从杂货店橱柜的漏斗中倒出来？在这两种情况下，粒子都会流动— — 除非它们不流动。有时他们会卡住，将系统从像流体一样的系统转变为像固体一样的系统。当粒子密度增加到临界值^4,5以上时，就会发生这种干扰转变（见图2c）。机械超材料关于刚性的见解提出了一个令人兴奋的想法：人们可以简单地通过控制系统的几何形状来控制系统的机械特性。这个想法是一类称为机械超材料的材料的基础。它们是人造结构，其在外力作用下的行为取决于其组件的排列方式，而不是其组成。通常，这种材料依赖于构建在材料中的精确构建的子单元的几何形状，并且是光学超材料的对应物（参见Martin Wegener和Stefan Linden的文章，Physics Today，2010年10月，第32页）。 通过仅考虑其几何特性，研究人员可以将材料设计为以不同寻常的方式表现，例如表现出拉胀行为— — 当材料在一个方向上压缩时，它也在垂直方向上收缩，如图3前两列所示抗断裂、吸收能量、机械性能，可用于包装材料、防弹衣和减震材料等应用。图3.机械超材料。由相同类型的橡胶制成但具有不同几何形状的三种机械超材料在压缩下会产生不同的行为。每列代表一个结构，最初是松弛的（顶部），具有独特的孔形状。虽然前两列中的孔形状在压缩应力下导致类似的行为，但最后一列中孔的几何形状导致最终配置大不相同。在松弛配置中，孔之间的中心距为10毫米。（改编自J. T. B. Overvelde, S. Shan, K. Bertoldi, Adv. Mater. 24, 2337,2012, doi:10.1002/adma.201104395。） 在设计机械超材料时，研究人员以巧妙的方式应用Maxwell-Calladine计数。例如，有些人创造了零模式位于其边界上的材料，其中平均配位数低于临界值，或者仅在材料以特定方式变形时才起作用。这些材料是可驱动的，这意味着它们在接收到特定（在这种情况下为机械）信号后会迅速改变其行为。⁶刚性组织材料科学家已经了解了从沙堆到桥梁的所有事物中刚性的物理起源，并为全新类别的材料打开了大门。看似奇特的想法— — 例如，一只机械手，它可以轻松地变形并在物体周围流动，但很快又变得僵硬以拿起物体— — 现在成为可能，因为我们了解了材料的成分是如何堵塞的。⁷重新审视本文的最初重点，我们似乎正在朝着创造在形态发生过程中像生物组织一样起作用并动态改变其机械性能的材料方面取得进展。但有一个令人惊讶的收获。再看看图1，你会发现一些非凡的东西。就像刚性杆或原子系统一样，果蝇组织有一定数量的自由度（即细胞位置）和一定数量的约束（即每个细胞的大小和形状以及组织必须保持连续，而不是在其结构中开孔）限制这些自由度的运动。但与其他杆或原子系统不同，当细胞化组织的刚度发生变化时，其自由度和约束的数量不会改变。也就是说，对于组织从停滞状态变为流动状态，配位数、温度或无序程度都不必显著改变。回想起来，从生物学的角度来看，这种转变的性质并不奇怪。组织通常需要以如此快速和精确的方式改变其密度（例如，通过细胞死亡或增殖）是低效和困难的（尽管确实发生了；请参阅《今日物理学》，2017年6月，第19页）。事实上，其他生物系统，如胶原纤维网络，也有类似的行为。它们不会改变它们的连接性，但会发生刚度变化。因此，计算这些系统中的自由度和约束对我们确定它们是刚性的还是柔软的没有任何好处。那么，是什么控制了生物组织和胶原蛋白网络的刚性？生物聚合物网络模型我们体内的胶原蛋白比任何其他蛋白质都多。胶原蛋白聚集在一起形成纤维，然后相互连接形成更高维的网格。由此产生的胶原蛋白网络是脊椎动物细胞外基质(ECM)的主要成分，细胞外基质是一种密集的分子复合物，围绕着细胞和组织并为它们提供结构支持。就像我们的麦克斯韦框架和原子固体的示意图一样，ECM的示意图也看起来像是在关节处连接的一组杆。这种相似性使得计算矩阵中自由度和约束的数量成为可能，以估计协调数或每个关节的平均连接数。对胶原网络图像的研究表明，它们的平均配位数约为3.4。正如我们之前看到的，这低于二维和三维结构刚度所需的值，这意味着这些网络应该始终是软性的。然而，即使不改变它们的连接性— — 比如通过添加、移除或重新排列纤维 — — 这些网络也可以从脆弱和松散转变为坚固而僵硬。事实上，这种能力在生物学上很重要，因为许多实验表明，ECM的刚度可以作为组织细胞的信号。根据ECM刚度，细胞可能会被提示改变或保持其行为。⁸为了帮助理解此类网络的机械特性，研究人员经常使用弹簧网络模型，其中胶原纤维表示为点连接的弹簧。事实上，在上述模型中考虑的杆可以被认为是刚性的、不可弯曲的弹簧。弹簧的使用使我们能够探索它的棒状极限，或者看看当点之间的连接被允许拉伸或压缩时会发生什么，就像真正的生物纤维一样。压缩或拉伸弹簧所需的能量（二次方）取决于弹簧长度与其首选或平衡长度的距离。使用这样的模型，研究人员发现，当至少一些弹簧无法保持在其首选长度时，软性网络就会变得僵硬。重要的是，当网络足够紧张时，就会发生这种情况。网络不会变得更拥挤，就像在堵塞的系统中一样，也不会像在传统的液固相变中那样变得更平静、更有序。相反，网络会遇到几何不兼容。它根本无法适应新施加的形状。^9,10组织的顶点模型尽管很有趣，但胶原网络中刚性的出现似乎并不立即适用于组织。一方面，组织是细胞的集合，而不是相互连接的纤维。即便如此，如果物理学家擅长任何事情，那就是弄清楚如何将系统表示为弹簧状物体的集合。一类这样的组织表示是顶点模型。他们将组织描述为— — 你猜对了 — — 由边连接的点或顶点网络。但是，在这种情况下，由顶点和边创建的多边形代表单元格。在许多顶点模型中，不是像弹簧网络那样具有首选长度的边，而是具有首选形状的多边形（单元格）。真正的细胞可以是令人惊讶的多边形，有直的、可数的边，组织有时甚至可以几乎完全映射到一种称为Voronoi图的特殊类型的顶点模型。Voronoi图中边和顶点的位置直接根据单元中心的位置确定，如图4a所示。Voronoi图中每个单元格的边缘包含一组点，这些点到该单元格中心的距离小于或等于到任何其他单元格的距离。图4.上皮组织的顶点模型。(a) 一层显示细胞膜的组织。图中描绘了使用单元中心构建的Voronoi平铺（绿色边缘）。构建的边缘，每条边都由与最近的单元中心等距的点组成，几乎与单元边界完全匹配。（改编自M. L. Zorn等人，Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 1853, 3143, 2015,doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.021。）（b）形态发生期间的果蝇翅膀。图中显示了细胞膜，上面覆盖着多边形砖面。（改编自M. Merkel等人，Phys. Rev. E 95, 032401, 2017, doi:10.1103/PhysRevE.95.032401。）(c) 在此顶点模型相图示意图中，高于临界值（红色点）对于首选的细胞“形状”——平均细胞周长与细胞想要达到的面积的平方根的比率——组织是流体状的，在它下面是固体状的，尽管组织的密度或配位数。（改编自参考文献12。） 此外，细胞具有偏好形状的想法直接来自生物学，它告诉我们充满水和分子的细胞是相当地不可压缩的，并且在与其他细胞共享边缘时它们的弹性和亲和力各不相同。如果细胞喜欢与其他细胞接触，则它们的边缘可能较长且形状为椭圆形，而如果它们不喜欢接触，则它们更圆。就像松软的弹簧网络在弹簧无法达到其首选长度时变得刚性一样，汇合组织模型（细胞之间没有间隙的组织）从流动的、流体状的状态转变为刚性的、固体状的状态，当它们的细胞不能达到^10-12（参见图4c和Ricard Alert和Xavier Trepat的文章，《今日物理学》，2021年6月，第30页）。令人惊讶的是，研究人员在真实组织的实验中观察到了这种简单的几何刚性标记。在这些实验中，细胞的形状被直接测量并用于正确预测组织的刚度。^13,14 折纸和寻找全局刚性研究人员现在已经确定，胶原蛋白网络和融合组织都具有刚性，可以使用分别代表固有几何量（纤维长度和细胞形状）的参数进行调整。该过程提供了一种设计具有动态机械性能的机械超材料的方法。它还使我们离创造行为类似于真实生物系统的材料又近了一步。然而，一个首要问题仍然存在：为什么约束计数不能预测这些系统的刚性？换句话说，我们能知道约束计数参数什么时候起作用，什么时候不起作用？为这一谜团提供线索的一个研究领域是折纸研究。给定一张只能沿着一组预定的线折叠的纸，存在多少种最终的折叠配置？纸张能否从一种折叠状态自由移动到另一种状态，类似于液体状组织中的细胞可以重新排列和流动的方式？还是纸被迫采用一种稳定的配置，更像是固体组织中的细胞？将约束计数应用于该系统似乎很有用，因为它由边（折叠）和顶点（折叠的交点）组成。但就像在弹簧网络和融合组织的情况下一样，计数参数不能正确预测刚性。研究人员现在发现，通过约束计数识别的零模式是不影响这些约束的泰勒级数展开中的一阶约束的特定模式。然而，在某些情况下，虽然展开式中的一阶项为零，但高阶项可能不是。换句话说，因为约束计数只能预测一阶的刚性，所以在高阶项很重要的情况下它会失败。在某些情况下，约束计数被证明是刚性的一个很好的近似— — 这就是为什么它似乎对他们有用 — — 但在其他情况下，它不够好，需要研究自由度的变形如何影响约束在更高的顺序。¹⁵数学家和物理学家正在努力弄清楚何时可以使用约束计数以及何时需要更进一步。但已经有证据表明，在系统约束的扩展中，可以使用高阶项来解释融合组织中刚性的开始。¹⁶下一步是什么？新材料的潜力，无论是生物的还是生物启发的，都依赖于了解真正决定了广泛系统和新环境中结构完整性的因素。了解刚性在对抗疾病方面有应用。癌症研究人员正在了解维持细胞、组织和ECM的健康机械特性对于控制转移的重要性。¹⁷例如，在第30页的图像中，由于E - 钙粘蛋白（一种细胞-细胞边界上的蛋白质）染色, 可以将单元格边缘设为绿色。这些是人类结肠癌细胞，随着它们变得更具迁移性和侵袭性，它们会经历一个转变，其部分标志是形状的变化。通过开始开发刚性的一般框架，其中包括在纤维网络和融合组织中观察到的新行为，材料科学家已经产生了跨学科的发现和想法。最终，这将带领我们走向更健康、更可持续的生活。 参考文献

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 原文来源于Physics Today。通过阅读原文查看。 
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