XCell ATF®进入中国10周年：来自行业先行者的回答

XCell ATF®技术和产品进入中国市场已经10年了！

这10年是中国生物制药行业快速发展的10年，虽然前进的道路上充满着坎坷和挑战，但是也涌现了一批国内乃至国际领先的生物制药/生物技术公司及合同开发和制造组织（CDMO）。Repligen非常荣幸能与诸多创新公司携手并进，共同成长。

在这10年里，细胞灌流培养或XCell ATF®技术是如何帮助大家实现更高的效益的？连续生物生产和强化工艺当前发展如何？大家对未来的生物工艺技术又有何期许？让我们看看来自行业先行者的答案!

贾国栋 博士

总经理

和元生物

贾国栋博士目前担任和元生物总经理，主要负责基因治疗和细胞治疗所需的各种病毒载体和质粒的工艺研发、技术放大、质量控制、临床项目申报，以及 GMP 病毒生产平台的建设，全面负责公司 CDMO 业务的发展。目前开展 IND 申报 CDMO 项目包括腺相关病毒，慢病毒，腺病毒，痘病毒和裸质粒等相关产品。

▷ 您最初是如何了解到细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的？

贾：最初了解到ATF这个技术是在2010-11年左右，陆续有文章报道这种技术的应用。当时在前一家公司，我们有项目计划做高密度CHO细胞培养，就是N-1种子罐的工艺强化，所以对ATF和更为传统的TFF技术进行了调研和评估，对技术原理、应用以及可能达到的收益或者遇到的挑战，都有了一定的了解。

▷ 贵公司最初决定采用细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的主要驱动力是什么？

贾：对于基因治疗病毒载体行业来说，一个普遍存在的挑战，是培养所能获得的病毒滴度较低，提高滴度的方法包括优化细胞株、优化转染工艺以及提高细胞密度，而后者应该是最直接的方法。虽然更高的细胞密度一般需要相比低密度条件更优化的转染工艺，但这为获得更高病毒滴度的生产，提供了前提条件。另外，随着行业开发稳定生产细胞系，这种通过提高细胞密度来提高病毒滴度的方式，也将更容易获得成功。

▷  细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置给您和贵公司带来的最大收益是什么？

贾：细胞灌流培养对于基因治疗行业来说，仍是一项新的技术。但是通过我们的工艺开发和优化，已经可实现病毒生产滴度近5倍的提升。产量提升最直接的影响是设施利用率和车间灵活性的提升，例如，对于目前使用200L生物反应器进行的项目，当需求增加时，如果结合ATF技术，我们仍可以使用200L的生物反应器来满足新的需求，而不需要购置新的硬件设施或部署新的车间，大大提高了现有固定资产的效率。这对于CDMO来说，是一个更为友好的选择。

▷  您是如何看待工艺强化或连续工艺在当前行业内的现状的？

贾：对于抗体或重组蛋白行业来说，很明显，连续工艺已经是一个备受关注的发展趋势，但对于基因治疗来说，这样的趋势还没有显现出来，至少还没有关于基因治疗行业“端到端”完全连续工艺的报道。很大一部分原因可能在于，对于传统生物药，已经可以通过紫外等方式，实现在线定量检测，过程分析技术（PAT）、自动化、数字化等方面的发展和生物工艺本身的发展，共同推进了连续工艺的发展。但是对于基因治疗病毒载体，目前的检测方法多而复杂，且很多都是离线进行的，可能需要数天时间，才能得出完整的结果。所以，检测方法的标准化，是基因治疗行业开始探索连续工艺的前提，而在线检测技术的开发，或者至少是快速检测技术的建立，将是基因治疗连续工艺的助推器。

▷  您对生物工艺领域的新技术有什么期待吗？或者您最期待出现哪些有可能解决您目前所面临挑战的新技术？

贾：基因治疗行业仍需要更优化的过程分析技术（PAT），实现在线的实时检测分析，或者至少是能够以更快的速度完成近线或离线分析。因为对于基因治疗产品来说，不仅是定量分析，更需要产品的活性数据。

在生产方面，目前用于基因治疗病毒载体生产的系统绝大部分都是基于瞬时转染方式的，除了本身的复杂性外，绝大多数仍使用传统的贴壁培养，不易规模放大，所以需要构建稳定转染生产细胞系，特别是基于无血清培养基的悬浮细胞系，这将是基因治疗病毒载体生产的未来发展方向，也是满足市场未来需求的最有潜力的途径。

当然，对于目前阶段来看，可能最需要思考的是，如何在现有基础上，实现上、下游工艺的强化。比如对于上游细胞培养过程，需要考虑如何在保证病毒载体活性的基础上，提高产量，现在的很多技术，很难同时在这两个方面获得的最优结果，特别是对于包膜病毒，很可能因为影响了包膜的完整性或其它特性，而影响活性。而对于下游纯化来说，目前的很多技术是针对小分子或蛋白质药物而开发的，但是病毒类产品显著不同的特性，很难将这些技术简单地引入进来，如果能开发针对性的高流速、高分辨率技术，将大大提高此类产品的生产。另外，由于很多病毒载体粒径较大，很难使用传统的除菌过滤技术，要么损失过大，要么直接不能通过，如果能开发类似基于层析或者其它原理的方法，实现除菌效果，对于行业来说，将有开创性的意义。

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