产业生鲜 | 接受境外临床试验数据不等于在国内豁免注册临床

2018年9月4日，由瑞士Alexion制药公司研发的依库珠单抗注射液（eculizumab）进口注册申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和儿童非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。

作为临床急需的罕见病和儿科用药，依库珠单抗被CDE纳入了优先审评程序，在被列入48个《境外已上市临床急需新药名单》（以下简称《名单》，见下表）后，很快便以豁免注册临床试验的形式获批上市。这其中，很重要的一项政策依据是2018年7月10日CDE发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。

48个境外新药分类汇总（研发客整理）

自《指导原则》发布以来，行业有拍手叫好者，有忧心忡忡者，也有静观其变者。接受境外数据，意味着境外药品不用做临床就获批上市，印度仿制药要冲击国门，还是所有国外已批准的适应症都可以获批？究竟做多少病例才能证明没有种族差异？研发客前不久在上海举办了一场关于“CDE接受境外数据”的小型闭门会，会上结合实例探讨了接受境外数据的审评实践，并讨论了某些认识误区。

依库珠单抗的有条件豁免

作为《名单》中首个享受豁免临床优待的产品，依库珠单抗在中国的进口注册由杭州泰格医药代理申报，它在中国的申请上市历程对于泰格高级副总裁陈文博士来说仍历历在目。

最早在2012年，Alexion公司就签约泰格准备申报依库珠单抗在中国的进口注册，按照当时的申报法规要求，Alexion需要提供相当数量的原液和成品在境内由中检院进行质量标准复核，同时还要在中国开展拟申报适应症的验证临床试验。作为全世界售价最贵的单抗药品，依库珠单抗在美国的治疗费用高达每人每年40~50万美元。高昂的产品注册成本以及后续患者支付能力的不确定性让Alexion公司举棋不定，使这个药品的注册进度受到了影响。

依库珠单抗于2014年5月在FDA获得了aHUS儿童罕见病适应症的批准，综合考虑各种因素之后，Alexion在2015年2月主动撤回该药的进口药品注册申请。直到2017年，随着药监局一系列药政药监配套改革措施逐渐出台，形势渐渐明朗，同年6月，泰格为依库珠单抗再次提交了PNH和aHUS两个适应症的进口注册申请，并附加提出了减免注册临床的申请。2018年9月4日，NMPA按照新实施的罕见病用药相关法规，决定豁免其进口注册临床试验，批准上市。

然而，这个豁免对Alexion公司而言是有条件的，CDE要求Alexion完成计划的上市后临床试验，并在产品再注册时提交相关临床研究报告，同时，Alexion需要保证受试者参与临床试验后的获益权。后面这个要求对所有以豁免进口注册临床直接批准进口产品在中国上市的厂家，尤其是罕见病药厂家而言，如何应对将是一个非常重要的决定。

可见，依库珠单抗以及这次获批的其他罕见病品种，实际上是《指导原则》里罕见病用药“部分接受”的情形，并采用有条件接受境外临床试验数据的方式，在药品上市后在中国人群中收集进一步的有效性和安全性数据用于后续的评价。

而印度仿制药是否能够豁免注册临床直接进入中国呢？以往国外仿制药在国内的上市路径需要先拿到CTA，做BE，然后再报ANDA。如今CTA可以省去，实际上进口仿制药与国内仿制药的上市路径是一样的。

种族差异分析必须完成

截至日前，《名单》中共计7个产品已获得NMPA批准上市。与依库珠单抗先批准上市、后完成承诺临床的形式不同的是，另外6个产品在获批上市之前，已经部分或者全部完成能够满足国内相应法规要求的临床试验。

根据《指导原则》，提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料，应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。其中，除了生物药剂学数据不强调涉及中国人群的种族敏感性外，其余三项数据均需分析中国亚组与总体人群的一致性。

以辉瑞的乳腺癌新药哌柏西利（palbociclib）为例。该药是全球首个上市的CDK4、6抑制剂，在全球临床试验中显示出了显著的临床获益，2015年2月首次在美国获批上市。今年8月6日，哌柏西利获得NMPA批准上市，比《名单》公布早了3天。

辉瑞实际上很早就开始了在中国的布局。不管是在哌柏西利的PALOMA-2还是PALOMA-3的研究中，都纳入了一定比例的亚裔受试者，另外还有一项专门针对中国人群的A5481019研究（n=26）。

基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，辉瑞最终确定了哌柏西利在中国不需要基于亚裔人种进行剂量调整。尽管哌柏西利已在中国获批上市，但其在中国开展的PALOMA-4研究却仍未结束。该研究在2015年3月启动临床，纳入的339例受试者中90%以上为中国人群。哌柏西利在中国的获批依据也表明，虽然NMPA发布了接受境外数据的指导原则，但这并不意味着境外药品可以免除在中国的注册临床试验，轻松地仅凭国外数据进入中国市场。 

“NMPA接受全球临床数据的新政，是为了加快国外创新性新药在中国上市的速度，跨国药企对这个政策的普遍解读是：中国药监部门是期望跨国企业能把中国尽早融入国际性新药关键性研究的平台，促进中国和欧美市场的同步研究，使得中国患者与其他地区患者一样尽早获益于全球的药物创新。”礼来中国药物发展和医学事务高级副总裁王莉博士说。

“这次药监部门特许的48个免临床加快上市的药物，包括Opdivo和Keytruda，其实在中国已经开展过相当多的临床研究。在解读接受境外数据的政策时，外企会认为在中国的试验还是要做的，而且必须尽早做、最好和全球临床一起做。”王莉说。

据了解，《名单》中的48个新药里，除了罕见病用药之外，其他产品均已在中国正在进行或者已经完成了部分具有中国/亚洲人群的临床试验，具备一定临床试验数据的基础。而对于罕见病用药，即便是以免注册临床的形式获批，上市后仍然需要做一个承诺性临床。换句话说，无论是哪种类型的产品，基于中国人群的临床数据进行种族差异分析是必须完成的。

撰文 | 陈小娟

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来源：研发客

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