7月， 韩国Celltrion公司与香港南丰集团宣布成立合资企业鼎赛医药，鼎赛获得Celltrion三款已在全球上市销售的生物类似药Remsima（英夫利西单抗，参比类克）、Truxima（利妥昔单抗，参比美罗华）、Herzuma（曲妥珠单抗，参比赫赛汀）在中国临床开发、生产及商业化的独家授权。这是继今年年初，三星Bioepis与三生制药和康桥资本分别达成有关生物类似药的合作后，第二个进军国内市场的重要玩家。 首个国产生物类似药汉利康今年上市，外来玩家纷纷进军，中国生物类似药市场的竞争可谓一触即发。在欧美市场，生物类似药已经证明其节省公共医疗开支、减轻患者负担、增加患者可及性的巨大作用，而对于生物药占比不高，但增长迅速、潜力可观的中国，模式的重演可能带来整个市场格局的变革。同时，国内相关监管政策发展，包括市场准入、产能、生产成本与可持续供应能力等也将成为中国生物类似药市场中的不确定因素与关键竞争点。 01生物类似药的影响
截至目前，美国已有16个生物类似药上市；欧洲作为生物类似药发展最为成熟的市场，2006年就迎来首个生物类似药，目前共批准上市近50款生物类似药。 生物类似药上市后对整个生物药市场最直观的影响就是原研产品销售额的下降与生物类似药市场份额的不断上升，从而带来整体生物药的医疗费用降低，提高患者可及率。 根据IMS统计，进入欧洲市场超过十年的人生长激素、EPO、G-CSF的生物类似药，在2016 年市场份额分别达到39%、62%和88%。 生物类似药带来的影响在几个重磅产品中体现得也很明显。 Celltrion的Remsima（英夫利西单抗）是全球首个单抗类生物类似药，2013年9月在欧洲获批，2015年正式商业化，2016年于美国获批上市。据IQVIA统计，至2018年底，Remsima在欧洲的市场份额已达57%。从欧盟、俄罗斯和土耳其整体来看，在Remsima上市3年间，强生原研产品类克Remicade销售额下降了67%。Remsima进入美国市场后的5个季度，Remicade销售额下降了22%。 同样来自IQVIA统计，Celltrion于2017年在欧洲获批的利妥昔单抗生物类似药Truxima，在2017年一年内市场份额即增长到27%，到2018年第三季度，其在欧洲的市场份额已达36%。据罗氏2019年上半年财报显示，原研利妥昔单抗美罗华销售额在欧洲下降36%，在日本下降46%，跌幅明显。 而罗氏另一款专利到期的重磅生物药赫赛汀，今年上半年在欧洲销售大幅下降45%，这与Celltrion的Herzuma、三星Bioepis的Ontruzant、安进和艾尔建的Kanjinti等多个生物类似药在欧洲市场的同台竞技不无关系。 另据Leerink一项报告，诺华的生物类似药Zarxio在美国上市后，安进的原研产品Neupogen季度的销售从2.51亿美元下降到6500万美元。Zarxio在美国上市14个月后已占非格司亭整体处方量的10%，在2018年4月，其处方量已达整体的26%。 生物类似药蓬勃发展带来的经济效益与患者可及性的提高是相当可观的。国际医学咨询机构IMS研究表明，到2020年，生物类似药有望帮助全球医疗开支最多降低1100亿美元。几项公开的药物经济学研究则显示，从 2017 年到 2026 年，估计美国的生物类似药将减少 540 亿美元的生物药物直接支出。在欧洲，根据IQVIA与Celltrion进行的一项联合研究表明，单就Celltrion一个赫赛汀生物类似药Herzuma的上市，就将有望为欧盟 28 个国家节省从 8.72 亿欧元到 26.35 亿欧元不等的财政预算，这些节省的财政费用将使 52,154 至134,543 名患者在五年内获得曲妥珠单抗的治疗。 02破解医保困局的机会？
前段时间，一篇名为《抗癌靶向药，却在进入医保后消失了！》的文章引起全网刷屏与共鸣。文中以赫赛汀为例，赫赛汀自2017年7月被纳入国家医保目录乙类范围后，全国多地陆续出现短缺，一些依赖药物续命的乳腺癌患者辗转多个医院与药房寻药，即便能买到药，在医保报销时也可能面对各种障碍和苛刻条件。 造成这一现象的部分原因是生物药的价格昂贵，医院和医生需面对医保控费和药占比考核等压力，所以生物药进了医保，却进不了医院。 而生物类似药进入中国，似乎为解决这一困局，提供了可行的路径。 实际上，中国生物药市场正在快速增长，需求带来的潜力巨大，如美罗华今年上半年在中国销售增长21%，赫赛汀增长达144%。如果未来优质生物类似药在中国大规模入场，并实现对原研药的有效替代，因为价格优势、患者可及性的提高等，势必会带来整个生物药市场的扩容，降低医疗负担。 IQVIA做过一项测算，目前中国有超过一半Her2阳性乳腺癌患者没有得到赫赛汀治疗，赫赛汀进入医保后，如果可及性提升到70%，医保每年要支付55亿人民币。而赫赛汀生物类似药进入市场后，如果5年内能实现30%的替代， 5年累计最多可以节约39亿人民币，节省资金可多治疗约9万3千名患者。 生物类似药早一日进入市场，将为急需药物续命，却买不到或用不起的患者带来更多希望。相对于罕见病/孤儿药，这些在全球销量居前的重磅生物药所代表的、在中国隐藏的未被满足的巨大医疗需求，可能同样更需要监管机构在制定政策时加以前瞻性考虑。 生物类似药在欧美尤其是欧洲的快速发展与其成熟的政策支持密不可分。作为世界上最早出台生物类似药监管政策的地区，欧盟EMA的生物类似药政策已非常成熟，成为美国、加拿大以及日本、韩国、新加坡等各国效仿的典范。 不仅如此，在国家层面，欧洲各国在支持生物类似药发展方面也是不遗余力。在英国，作为欧洲医疗保险标准的风向标，英国国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）在其关于使用生物药治疗类风湿关节炎的指南中，特别建议医院将生物类似药Remsima作为处方首选。在法国，政府通过立法支持符合特定标准的生物类似药替代处方原研药。 而推广生物类似药最为积极的德国，不仅由政府出面向医疗从业人员提供专门的生物类似药使用培训，在德国某些州甚至实施了生物类似药配额制度，强制提高生物类似药使用量，这些措施也起到了立竿见影的效果：DVFA（德国专业投资协会）表示，此类政策到2020年将帮助德国政府减少至少约15亿欧元的医疗财政支出。 03首款上市的快速增长空间
事实上，国内生物类似药赛道已经开始变得拥挤，很多中国厂家在开发生物类似药，国外玩家也在逐渐进入，未来生物类似药不仅面对与原研产品的竞争，还有生物类似药彼此之间的竞争。 目前，中国生物类似药领域较为重要的国外公司主要是两家韩国药企——Celltrion和三星Bioepis，这与欧洲市场韩国公司唱主角的竞争格局十分相似。Celltrion采用的是在中国建立合资企业鼎赛医药的模式，鼎赛在南丰集团的支持下，更多倾向于本地独立运作，包括计划全盘引进Celltrion的技术和生产工艺，建设自己的生产基地；而三星Bioepis采用的是合作的模式，先是与三生制药合作，开发包括贝伐珠单抗在内多个生物类似药，接着又与康桥资本合作，由康桥资本成立新的生物制药公司AffaMed Therapeutics完成包括雷珠单抗、曲妥珠单抗在内的多个生物类似药在中国的临床开发，监管注册和商业化。 而从国外经验来看，上市的速度对于生物类似药占据市场几乎起着决定性作用，首个上市生物类似药平均占据所有生物类似药50%的市场份额。上市速度的重要性在中国同样适用，虽然不像美国对首仿产品有半年保护期，但在中国，优势主要体现在市场准入上，首个进入市场的产品可能不必面对严苛的价格竞争。 除了已经上市的汉利康（利妥昔单抗生物类似药），据不完全统计，国内大约有7个生物类似药产品提交上市申请并获得受理，分别针对利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗等。另有20余个产品处于临床Ⅲ期。 对于刚刚进入中国市场的外来生物类似药公司，他们已在国外上市的产品，能否以及如何利用国外尤其是亚洲人群的真实世界数据、多年的良好用药记录加速在中国市场的上市速度，具体的注册流程依旧不甚明确。 此前，NMPA发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中，仅是提到生物类似药境外临床数据应该满足真实、完整、可溯源的要求，对于国外已上市的生物类似药在国内注册临床的具体要求，开展桥接研究还是利用境外数据直接申报上市，依然需要case by case的沟通。 这也意味着，国产与进口的生物类似药在速度上的PK仍然存在未知数。 04复杂的市场准入
在中国生物类似药市场，市场准入也是影响竞争的重要因素，并且在只有一个产品上市，上市不足一年的情况下，市场准入具有很大的不确定性。 中国获批的生物类似药与原研产品具备同一通用名，鉴于多个原研产品已纳入国家医保乙类目录，业界普遍猜测，生物类似药也会因此直接被纳入，不需要重新谈判。但目前，汉利康还没有进入国家医保目录，而是逐步在跟进省市医保，已被纳入广西和上海的报销范围内。 生物类似药价格的敏感性和降价的幅度相较化药仿制药低不少，依据国外情况来看，平均折扣在15%左右。汉利康较原研产品降价30%。由于很多原研产品已进入医保，最高报销可达70%，且在面对生物类似药竞争时，不断降价求生也成为常态，因此，生物类似药必须进入医保才有足够的竞争力。 生物类似药和原研产品的可互换性，也是能否纳入医保的主要影响因素，同时在全世界都是存在争议的问题。美国发布指南要求进行可互换性的研究，欧洲各个国家的要求不尽相同，在中国，现在还没有明确的说法。值得注意的是，鼎赛医药负责的三款生物类似药均已在美国获批，已进行过可互换性的研究，且挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院风湿病学部门负责人、《风湿病年鉴》主编Tore K. Kvien针对Remsima开展了一项NOR-SWITCH研究，也证实了产品的可互换性，这可能会对这几个产品在中国的竞争带来有益支持。 延伸阅读《风湿病年鉴》主编谈生物类似药interchangable研究 当然，生物类似药进入医保也并不意味着最终胜利，中国在市场准入环节，还有医院的列入、药占比等最终影响市场应用的因素，对产品上市的速度、质量和价格提出了更高的门槛。 05生产能力与可持续性
另外，对于生物类似药后续的竞争与发展，可持续性的、稳定的质量和供应的保障同样关键。生物类似药提高用药的可及性，势必带来生物药市场整体的扩容与放量。 目前中国生物药企业包括CDMO多采用一次性的生物反应器，规模在几百到几千升不等，其优势在于前期投入少、工厂建立快，产能也更加灵活，但相应地规模比较小，这也与目前国内生物药的市场规模相适应。但放眼国际，行业主流的生物药企业生产普遍采用的是单罐15000L~20000L，甚至更大容量的大型不锈钢发酵罐，其前期投资高，建设周期长，需要更多配套设施，生产工艺要求也更加严格，但真正运行起来，其规模化、稳定的产能、更有效的成本控制，从长期来看会更有优势。 当然，要想支撑起这样大的产能，仅靠目前国内市场显然不够，必须走向国际。国内PD-1单抗产品的头部企业，比如信达生物就在规划单条规模15000L的生产线，其着眼显然不仅限于国内。 此前鼎赛医药在新闻稿中提到，公司拟在国内建设一座“世界级”的生物药生产基地，其母公司Celltrion现有的两家韩国工厂共具有19万升的庞大产能规模，其计划中在国内建设的工厂可能同样会具有超出行业想象的规模。对此，鼎赛相关人士曾对外界回应，鼎赛作为一家植根本土的企业，“将致力以世界领先的技术和工艺引领中国生物类似药实现跨越发展”。 由此可见，当中国的生物类似药真正进入商业化阶段，随着生物药市场的快速增长和放量，规模化生产、持续供应和由此带来的对技术和生产工艺上的变革可能会成为未来国内生物类似药领域的重要挑战与课题。
文章来源：研发客
客官们，小二的七夕宠粉活动还没有结束哦，活动还没有结束哦，截止昨天已经诞生了第10100、10200号、10300号幸运粉丝、10400位还空着哦，你确定不来冲击一下下嘛？
（请上面截图的小可爱们留言给小二联系方式，方便领奖哦~）
往期精选▼