小2说 | B村小2与阿兹海默症的“面对面”对话

      近年来，随着人类生物技术发展日新月异，疾病治疗方式也不断升级，从靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗到基因治疗，手段日趋多样化，人类在控制和治愈疾病的道路上又向前迈出了坚实的步伐。作为被人类试图去控制、消灭的对象—“疾病”，也感到压力山大，尤其是近日百健宣布计划将在2020年初向FDA提交阿尔兹海默病药物aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），更是在“疾病界”掀起了轩然大波。

对此，“疾病界”紧急召开大会共商如何应对人类愈发凌厉的攻势，作为“百健事件”的主角，阿兹海默症也受邀参加。

B村小2作为产业园区的代表，有幸受邀参会，并在会议空隙对阿兹海默症进行了独家专访，了解主角对此热点事件的回应。

以下是专访内容：

（B村小2简称为“小2”，阿兹海默症简称为“AD”）

小2 : 阿兹海默症，您好，很荣幸有机会对您进行专访。我是B村小2，您可以直接叫我小2。我想您是否可以再做一个简单的自我介绍？

AD：我是阿兹海默症，大家习惯叫我AD，相比一些老大哥如癌症上周上千年的历史，我资历尚浅，自1907年被发现，才100多年。我通常会使人类产生记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等特征。

小2：谢谢，真是一个“简单”的介绍，能否介绍下为何这次百健的新药拟申请上市能够吸引人类和疾病同时的关注吗？

AD：恩，前面我介绍了，我才一百多年的历史，在“疾病界”是比较年轻的，但是我在面对人类时“业务能力”非常突出，以至于最近20多年来没有人类在面对我时都束手无策。一个一个新药的研发在面对我时均已失败告终，而百健这次拟申请上市的药物可能会给人类的持续失败带来转机。另外，我想我身后是个万亿的金山吧，没有人会对这样一个巨大的财富宝库视而不见。我想大概是因为这个原因吧。

小2：插一个问题，刚才提到“业务能力”比较突出，能否给详细介绍一下呢？

AD：恩，我想主要包括两块吧。

1.产生数量巨大的“患者”

先看一下2018年的数据，目前我们和全球超过5000万人类共同生存，跟我们共存的人类会出现记忆障碍和认知异常。我们对这些人类及其家属生活产生带来严重影响。

我们的目标是到2030年，使“患者”的数量增加到7000万，到2050年增加到 1.315 亿人，预计每20年翻一倍。

上半年据说有位叫“苏大强”的朋友火了，他淋漓尽致的展示了“患者”的模样。

2.  战胜了强大的对手，造成了巨大的“经济损失”

在与人类的对抗中，我们战胜了强大的对手。

去年号称宇宙第一大药厂的辉瑞宣布结束他们正在进行中的神经学类疾病研究项目的试验，当然主要是针对我们，还有一些是我们的弟兄帕金森。其他还有强生、罗氏、GSK等公司。

我说一个数据吧。2002年以来，礼来、辉瑞、罗氏等跨国药企先后投入2,000多亿美元用于对付我们的新药研发中，然而，在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个，药品研发失败率高达99.6%，即使获批的药物也达不到理想的效果，可以说是新药研发的“梦魇”（此处露出自信的微笑）。

另外还有一个数据，单就美国而言，2018 年针对我们的相关治疗花费可达 1 万亿美元，2030 年将高达 2 万亿美元。

小2：真是惊人的数字啊，能否再介绍下是如何做到的呢？

AD：可以，我想这也不是什么秘密了。主要也分为三块吧。

1.  让人类搞不清机理

对于这点我比较欣喜，我觉得是做的最好的地方，我们使人类提出了很多假说，

例如：β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说等等。你知道人类假说提出的越多说明人类根本不清楚我的作用机制，也就会花费更多的时间、精力、金钱分散在对我们的研究中。

我这里拿到过一个关于人类失败临床试验背后机制的总结：

在1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败。按作用机制分类，其中4%为tau蛋白机制，15%为β淀粉样蛋白机制，19%为神经炎症机制，26%为神经递质机制，而36%为其他机制。

2. 使人类找不到合适的模型

出于安全性等因素考虑，人类开展研发药物时会先用动物模型进行试验，在动物模型中获得好的数据后，再开始人类试验，这对很多疾病是有效的。我对人类药物研发流程进行过研究，针对上面这个特点，我尝试利用啮齿动物和人类之间生理和组织结构的巨大差异来入手，例如记忆和语言丧失等特征是难以通过试验小鼠检测出来，如此使人类难以找到合适的候选药物模型。当然人类也很聪明，他们在不断的尝试调整和定制新的模型，例如使用一些灵长类动物。

3. 增加早期诊断的难度

有一位明智的人类曾说：“ 我认为最大的挑战之一在于诊断早期阿兹海默病”。这句话我也认同，如果能够对我进行预防，那就不存在治疗一说。

我目前的工作主要在于使人类没有专门的检测方法能够检测到。在检测和诊断方面人类是“不管黑猫白猫，只要能够抓到老鼠就是好猫“，各种方式都用，体格、神经学检查、成像技术、放摄性示踪剂、基因检测等等。

据我所知，苏州BioBAY的新旭生技尝试用脑部影像剂来协助诊断或治疗，已经取得了一些成绩。

小2：谢谢，我发现每招都是高招。让我们再回到刚才百健的事件上，作为事件主角之一, 您如何评价这个事情？

AD: 恩，应该是今天访谈的重点了吧。你知道之前已经很多尝试挑战我的药物都失败了，所以每次有新的药物发现，我都会感到一丝兴奋—可能是无敌的寂寞吧（开玩笑）。这件事情第一时间我就关注了，我看到了铺天盖地的报道，有的欢呼雀跃，有的保持谨慎，有的还是悲观。我想还是应该回归到科学本身。目前Biogen仅提供了其数据和分析的摘要，也没有发表经过同行评审的论文。我想让子弹再飞一会儿，再等等看。

小2：除此之外，您觉得还有哪些研究会是新的挑战，尤其是来自中国的？

AD：人类为了挑战和攻克我确实是十八般武器都在进行，我看到一些有意思的尝试。

1.   中国方面，我印象最深的是绿谷制药的甘露寡糖二酸（GV-971）

这是一款中国原创、国际首个靶向肠道菌群、降低神经炎症的抗AD的药物，能够多位点、多片段、多状态地捕获β-淀粉样蛋白，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体的抗体，适应症为轻中度阿尔茨海默病。

3期临床研究结果显示，GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，目前已申请上市。

2.   中国科学院生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究员所带领的团队探索用干细胞治疗阿尔茨海默症的可能性。

3.   AZTherapies公司开发CAR-T疗法治疗阿尔茨海默病，目前已处于临床3期。

4.   礼来联手苹果等公司希望通过手机就能发现（诊断）早期的我（阿尔茨海默症）。

5.   采用物理方法近红外光（NIR）来治疗。利用近红外光照射头部，光线能够到达脑部5cm的深度，某些波长的光甚至能够达到更深的区域。

这些研究都很有意思，至于能否是新的挑战，就看研发的进展了。

小2：如此看来，虽然花费巨大，但是相关企业/研究团队仍然没有停止对研发的投入，而且尝试各种方法，您觉得人类能够在哪一天真正战胜您？

AD：现在说战胜还为时过早，毕竟才刚刚看到一些曙光。但是，我的很多前辈已经验证，无论多么的叱咤风云，最后还是被人类彻底的消灭。我可能也有那么一天吧，至于是哪天我们一起“期待”吧。

小2：好的，感谢有机会对您进行访谈，希望下次不要再见了。

AD：是啊，但愿如此，再见。

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