产业生鲜 | 听一听疫苗专家的另一种声音
The following article is from 研发客 Author 储旻华
随着新冠疫情在全球的持续蔓延，大家都寄希望于疫苗能被迅速开发出来，以彻底解决这场危机。
据相关统计，当前已有48款新冠疫苗处在临床开发阶段，其中9款进入Ⅲ期研究。疫苗正在以前所未有的速度进行开发。我们正处在新冠疫苗开发的关键时刻，那么，疫苗的开发情况到底如何？能在近期内开发出来吗？获得紧急授权的疫苗安全有效吗？
最近，美国Medscape主编Eric Topol博士连线采访了疫苗专家Paul Offit博士，向后者询问了多个关于新冠疫苗开发的问题，Offit博士一一作了详细解答。研发客特此摘录部分精彩内容，以馈读者。
Paul Offit博士，美国费城儿童医院疫苗教育中心主任，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗学教授，国际公认的病毒学和免疫学专家，已在医学和科学期刊上发表了150多篇论文，轮状病毒疫苗RotaTeq的共同发明人。
疫苗开发需要时间
辉瑞的CEO Albert Bourla前几天表示，如果一切顺利，该公司最快能够在10月提交该公司候选新冠疫苗BNT162b2的上市申请，并在获得监管许可后供应。
对此，Offit博士评论：“我不知道这如何能做到。”他认为，最好的情况是在今年底或明年初。他解释了辉瑞和Moderna正在开展的有3万名受试者参加的安慰剂对照疫苗Ⅲ期研究，这两项研究均预计在本月底完成受试者招募。9月13日，辉瑞还宣布计划增加研究规模至4.4万人。按照试验进度，3万名受试者需要在注射第1剂疫苗或安慰剂后等待一个月再注射第2剂，然后再等待2周以获得完全免疫力。
由于研究终点是观察出现中度至重度疾病的患者数量，因此要获得试验结果，还得寄希望在相应的研究时间里，安慰剂组中不仅有足够的人数被感染，而且还要患病。而为了获得具有统计学意义的结果，假设疫苗组几乎无人患病，安慰剂组也需要至少有150~160人患病才能达到研究完成的条件。
Offit博士告诉Topol博士，根据抗体研究的结果，开展这两项试验的地方病毒攻击率大约是1%；如果这个数据是正确的，那么，在新冠感染者80%是无症状的，而且政府还告诉人们佩戴口罩、保持社交距离以避免感染的条件下，获得患病的受试者并不容易。“一方面，我们不希望受试者患病；但另一方面，只有受试者中有一定数量的患病者，我们才能知道疫苗是否有效。”
目前，这些临床试验都在美国、南美和非洲的疾病高传播地区进行，以增加安慰剂组中获得患病人数的机会。但是，Offit博士认为，“即使在最佳情况下，假设我们对新冠疫苗的要求与其他获批疫苗一致，是达到安全性和有效性明确标准的疫苗，我也无法想象能在年底前准备好。”
上市与否并不由开发公司最终决定
Offit博士表示，新冠病毒是一种全新的、难以捉摸的病毒，之前也没有针对该病毒的疫苗上市，因此开发疫苗的过程也是一个学习的过程。他“希望开发新冠疫苗的公司更谦逊一些”，摸索如何开发和使用这种疫苗。对于前几天辉瑞CEO所作出的承诺，他反问：“对不起; 您是DSMB的成员吗？”
DSMB（Data and Safety Monitoring Board，数据安全及监控委员会）是一个由专家组成、负责临床研究数据质量和研究安全的委员会，独立于研究项目，属于第三方机构。Topol博士介绍，辉瑞和Moderna的Ⅲ期研究均设有DSMB，DSMB会按照预先设定的时间定期审查研究数据，评价研究的进展、结果和安全性，并决定是否需要揭盲，或者因无效或提前达成有效性结果等原因而提前终止研究。DSMB并不向相关公司汇报结果，而应该向测试疫苗的研究人员报告。研究人员审查了DSMB的信息后，再与公司进行讨论。
Offit博士则提到了另一个参与到疫苗研究评审的第三方机构——FDA专家咨询委员会（FDA Advisory Committee）。它同样独立于政府和药企，Offit博士本人就是疫苗专家咨询委员会的一员，专家们根据评审结果提出是否批准的建议。虽然FDA有权决定是否接受专家的建议，但多数情况下，并不能总是与之相悖。
按照计划，FDA疫苗咨询委员会将在10月22日召开会议。而由于此时这两项Ⅲ期临床试验尚在进行中，因此，除非DSMB认为数据达到了有效性和安全性的标准，以致研究可以提前终止，并将数据提交给公司，否则专家委员会将看不到这些数据。另一方面，企业也不会将不安全或者无效的疫苗推向市场，因为那会让他们蒙受损失。
因此，Offit博士认为，10月份的专家咨询会可能会讨论：哪些类型的数据是推荐疫苗所需要的；是否需要不同亚组人群的分析，例如大于65岁的或者患有一些小的并发症的人群。他表示，今年FDA还有可能安排其他的会议。
疫苗的安全性非常重要
Offit表示，与药品不同，疫苗是给予健康人使用的，因此标准必须更高。疫苗的安全性不仅涉及注射部位即时的反应，还包括接种后可能发生的不良反应，如抗体依赖性增强（ADE）等。他用20世纪60年代的麻疹和呼吸道合胞病毒（HSV）疫苗为例来说明了这个问题。
当时，给儿童接种的这两种疫苗都是灭活疫苗。结果发现，被接种RSV灭活疫苗的儿童与未接种该疫苗的儿童相比，当他们随后暴露于野生型病毒时，有更大的可能性因肺炎住院病死亡。接种麻疹疫苗的儿童同样如此，导致更多的非典型麻疹、肺炎和住院的发生。
他解释说，这是由于两种病毒都有融合蛋白，病毒通过融合蛋白得以进入细胞。然而，在疫苗制备过程中，病毒的这种融合前构象（prefusion）转变为融合后构象（postfusion），这是暴露在野生型病毒时所没有的。在那种情况下出现了Th2应答。
Offit博士说，赛诺菲登革热疫苗的问题正是ADE，这个疫苗不是产生中和抗体，而是诱导出结合抗体来帮助病毒进入细胞。由于这类不良事件很罕见，因此只能通过实际应用而不是临床试验发现。因为临床试验最多也就接种几万人，而不是几十万人。当然疾控部门非常清楚这一点，一旦疫苗上市，便会有相应的系统来跟踪不良事件。
前面提到的两个新冠疫苗Ⅲ期试验并没有剔除既往感染过的人群，不论抗体检测结果是否为阴性，都可以参加试验。Offit博士对这样的设计表示赞许，并表示这样临床试验的情况就与自然情况相似，更容易发现安全性问题。
对于mRNA疫苗的安全性，他认为，mRNA本身是一种安全的分子，但不稳定，因此制成疫苗时，被封装在复杂的脂质传递系统中，而这个系统具有反应原性，会触发或者加剧任何类型的免疫疾病——这是个值得注意的问题。
另外，阿斯利康、强生、俄罗斯Gamaleya研究所等开发的疫苗均属于复制缺陷型病毒疫苗。从好的方面来说，这类病毒无法自我复制并造成危害。但Offit博士指出，实际上一个病毒颗粒只能使一个细胞产生所需要的冠状病毒刺突蛋白，因此就需要大量的病毒颗粒。俄罗斯的报道称，他们的疫苗包括有1000亿个病毒颗粒。而大量的复制缺陷型病毒有可能会诱发细胞因子风暴，并导致死亡。
受试者应反映大范围的人群
Offit博士指出，安全性是所有医疗用品都必须考虑的问题。可以很放心地说，Ⅲ期临床试验排除了相对少见的严重不良事件，但并不能完全排除掉罕见的不良事件。原因之一就是参加临床试验的受试者的代表性，比如儿童和老年人，或是少数族裔。他认为，除非在65岁及以上人群中有明确的安全性和有效性数据，否则不应将疫苗推荐给他们接种。同样，如果需要有某些合并症如肥胖症的人群接种疫苗，也必须在临床试验中有足够的代表。
儿童同样如此，目前试验的受试者都是18岁及以上的成年人。那么，如果疫苗已经获批，如何在儿童中进行测试？Offit博士建议在这种情况下采取楔形设计（wedge trial）的方法，通过比较接种者和未接种者来了解疗效和安全性。
他相信，不论是DSMB还是FDA疫苗专家咨询委员会，亦或是FDA的决策者，都不会在没有足够人群数据的情况下，向这类人群推荐疫苗。
不要抱有不切实际的期望
在访谈的最后，Offit指出，哪怕已经有了疫苗，而且疫苗对中度至重度新冠的保护力达到75%，这仍然意味着每4个人中会有1人可能发病，甚至是重度疾病。这也可能意味着人群中会有25%以上的人会较轻微的感染或是无症状的感染，他们仍然会传染其他人。
因此，民众对疫苗不应抱有不切实际的期望，以至于视其为灵丹妙药，是让新冠完全消失的神药。一旦这样，可能就会认为“我已经接种了疫苗，我很好，我不需要保持社交距离，我可以去做些高风险的事儿了”，这样，我们就失去了控制这种病毒的重要手段之一，甚至可以说，是比疫苗更重要的手段。
如果大家坚持佩戴口罩，并且保持社交距离，那么即使被感染，也只是获得了低剂量的病毒，可能只是患上了轻微的疾病。这一点非常重要。
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