产业生鲜 | 国内抗体市场进入收获期，PD-1/L1单抗领衔，ADC/多特异性抗体创新策略迎来里程碑
The following article is from 医麦客 Author 江江
聚焦B村，抗体药领域交出亮眼成绩单：信达生物自主研发的单抗药物达伯舒成为唯一进入国家医保的抗体新药，并成为国内首家有四款抗体药上市的创新药企、康宁杰瑞两款双特异性抗体药物KN026与KN046开展联合探索性研究，其中KN046已进入临床III期、基石药业PD-L1单抗CS1001 联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的III期临床试验顺利开展……小二今天视野升级，放眼全国，看一看国内抗体药市场目前是“哪般模样”？
抗体药物主要包括单克隆抗体（简称“单抗”）、抗体药物偶联物（ADC药物）、双/多特异性抗体、Fc 融合蛋白等，是生物药领域的最大类别。
其中单抗技术历经数十年的发展，目前已经日趋成熟，也成为全球医药市场炙手可热的领域，2018 年销售额占全球生物药市场比重超过一半，高达55.3%。2019 年全球销售额前二十的药品中，13 个生物药中单抗就占据 9 席，艾伯维的抗TNFα单抗Humira（阿达木单抗）更是连续8年蝉联销售冠军。
同时，在抗体药物技术迅猛发展、潜力不断得以开发的背景下，抗体药物衍生出的多种创新策略，如双特异性抗体、ADC药物、 抗体工程改造等，成为抗体药物未来突破创新、取得进一步发展的重要研发方向，逐渐成为抗体药物领域的一支重要队伍。目前，已经有3款双特异性抗体和10款ADC药物获得FDA批准上市，并且其中部分产品也已经在中国获批上市。
抗体药研发现状：国内市场进入收获期
在整个抗体药物领域，目前占主导地位的依然是单抗，截止到2019年，已经有10款国产单抗药物获批上市。由下面表格不难看出，从2018年起，尤其在2019年，国产单抗研发进入收获期，2018-2019年批准7款单抗药物上市，是2006-2017年的两倍多。自此，国产单抗迎来上市热潮。2020年6月19日，国内还迎来了首个国产HER2单抗获批上市，是来自三生制药旗下三生国健药业自主研发的注射用伊尼妥单抗（商品名：赛普汀®）。
而从目前上市的单抗药物中也能看出，癌症患者是其针对的主要适应症群体。事实上，肿瘤治疗药物是全球最大和增长最快的药物细分市场，药物种类繁多，单抗药物特异性高、毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，已经成为抗肿瘤药的主流，多种单抗类药物日益成为临床治疗指南的一线选择。在2019年全球抗肿瘤药销售前十药品中，单抗药物就占据6席，而值得注意的是，位列第一的是默沙东的PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗），百时美的PD-1单抗Opdivo（纳武利尤单抗 ）也位列前五 。
PD-1/L1单抗这类免疫检查点抑制剂作为一种广谱抗肿瘤单抗，近年来在肿瘤治疗领域掀起了革命性变化，迅速成为全球肿瘤治疗的热点研究药物。目前全球已经获批上市10款PD-1/L1单抗产品，覆盖了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等在内的多种适应症，市场规模快速增长。
依据弗若斯特沙利文报告分析，预期全球 PD-1/L1 单抗市场会进一步增长，于 2027 年达到峰值 798 亿美元，中国市场起步相对较晚，2018年才开始有PD-1/L1单抗获批上市，但市场增长潜力极大，预期于 2023 年将达到 664 亿人民币，从 2018 年到 2023 年的复合增长率为 133.5%。
全球获批上市的10款PD-1/L1单抗产品中，国产的有4款，国外的6款产品中也已经有4款已经在国内获批上市，国内信达生物的信迪利单抗（PD-1）还已被纳入医保。而基于庞大的癌症治疗市场，虽然竞争激烈，但仍然有越来越多的企业投入这一研发领域。
国内抗体药物的迅速发展一方面得益于近年来国家对创新药及生物技术的支持，我国单抗药物研发产品种类及参与企业众多；另一方面，也随着近年多个明星单抗产品专利的陆续到期，生物类似物成为国内单抗研发的热门领域。
2019年是中国生物类似药的“元年”。当年2月，中国批准了第一款生物类似药汉利康®上市。之后，国内各类单抗生物类似物陆续获批上市，靶点涉及HER2、CD20、TNF-α、VEGF。目前，针对这些靶点或其他靶点（如EGFR）的单抗生物类似物还有多家企业的候选产品也已提交上市申请或已进入临床后期，未来竞争极为激烈。
值得一提的是，阿达木单抗的原研药是艾伯维的Humira，至今连续8年蝉联全球药品销售冠军。2020年7月27日，复宏汉霖的曲妥珠单抗类似药还获欧盟委员会（EC）批准上市（欧盟商品名：Zercepac®）登陆欧洲市场，由此成为首个中欧双批的国产单抗生物类似药，也开启了中国生物医药研发成果的国际化新篇章。
在抗体药物的创新策略中，国内双/多特异性抗体、ADC药物也已经取得显著成绩。
双/多特异性抗体：FDA已经批准3款双抗上市，分别是TrionPharma公司的Catumaxomab(靶向CD3和EpCAM，用于治疗癌性腹水，于2017年6月宣布撤市；目前正准备重新上市，已获我国临床默示许可，适应症为不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌)；Amgen(安进)公司Blincyto(Blinatumomab，靶向CD3和CD19，用于治疗急性B淋巴细胞白血病)，已在国内申报上市；罗氏的Emicizumab(靶向凝血因子X和因子IXa，用于治疗血友病)，已在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。
国内暂无自主研发的双特异性抗体药物获批上市。相比传统单抗，具有2个或2个以上靶点的多特异性抗体策略的优势在于更加精准靶向和更强治疗效果，这也充分激发了更多企业进一步研发的热情。
国内信达生物、康宁杰瑞、武汉友芝友、康方药业、天演药业、岸迈生物等创新企业都强势布局双特异性抗体领域，目前已经有多款候选产品进行了临床申报。此外，今年9月4日，四川百利药业的GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得NMPA默示许可，这是国内首个申报临床的四特异性抗体。
ADC药物：FDA已经批准10款ADC药物上市，靶点囊括HER2、CD22、CD33、CD79b、Nectin-4、TROP-2、BCMA；其中武田/Seattle Genetics的Adcetris（靶向CD30）、罗氏（Genentech）的Kadcyla（靶向HER2）已在中国获批上市，辉瑞(惠氏)的Besponsa（靶向CD22）也已在国内提交上市申请。
国内暂无自主研发的ADC药物获批上市，但在不久前也迎来了好消息。8月26日，荣昌生物靶向HER2的ADC药物注射用纬迪西妥单抗（Disitamab vedotin, RC48, 商品名：爱地希）上市申请拟纳入优先审评审批程序。这意味首款国产ADC提交了上市申请，超越了国内其他ADC玩家。
激烈竞争下的抗体药研发优化赋能
目前，全球抗体药物领域繁荣发展，国内随着近年来政策、监管、资本环境的一片向好，本土药企纷纷涌入抗体生物类似药及创新药的研发行列，今年新冠疫情的爆发也丝毫不减抗体药物的研发热度。FDA在2020年上半年就已经批准了5款抗体新药上市，国内抗体药物领域今年也迎来了一系列里程碑事件，这也表明我国在该领域的发展水平正紧跟世界步伐。
而无论是相对传统的单抗，还是基于行业发展的需求发展出来的双/多特异性抗体、ADC药物等新型抗体策略，未来抗体药物的研发的竞争已愈发激烈。整个研发过程中，创新靶点的筛选、靶点验证、抗原的制备、抗体的制备和筛选、抗体的功能验证、以及最后的大规模生产，每一个环节的技术突破与创新都将极大的推进该领域的研发进程和发展，也成为各开发商们优化候选产品、提升自身产品核心竞争力的突破口。
而为了满足优化的需求，有的时候上千个抗体的变异体需要被构建、表达和筛选，因此也越来越需要高通量的表达大量抗体或者抗体变异体来进行筛选。这首先需要一个更好的瞬时的表达系统，可以节省表达时间，快速产生抗体，单位体积内的蛋白表达量足够高，表达体系的可重复性高，可以线性化放大表达。
总的来说，抗体的瞬时表达系统想要提高蛋白表达的水平，主要需要考虑4个方面的因素：细胞活力、增殖速度、高效的转染、可多代次稳定表达的细胞株。赛默飞的Expi蛋白表达系统就是从这几个方向去入手优化而得到的高效瞬时表达系统。
Expi蛋白表达系统
在表达候选药物时，时间因素至关重要。这也是 Gibco Expi293 表达系统能成为 293 细胞瞬时表达的可靠选择的原因。这种快速、高产的系统可以让您在短短的五到七天内获得 293 来源重组蛋白，从而更快地获得所需的产物。
在药物开发过程中，从293细胞替换为CHO细胞可能会花费很多宝贵时间，并且带来不确定性。使用Gibco ExpiCHO表达系统能够在更小的培养体积中获得高达20x的蛋白产量，达到瞬时系统的最高蛋白得率，灵活适应开发过程的各个阶段。 这意味着从研究开始，就可以一直使用 CHO 细胞。
这里值得一提的是，目前绝大部分的抗体药物最终都是在CHO细胞中稳定的表达与生产，但是前期研发的瞬转系统更多还是使用的293细胞，这使得研发向生产转化过程中，蛋白一致性会受到影响，对于后期抗体药物生产带来极大的不稳定性。因此在早期研究与验证中，使用基于CHO细胞的瞬时表达系统，将为抗体药物的筛选带来极大的便利性和可靠性。
那么，我们应该如何选择Expi293和ExpiCHO体系来表达蛋白呢？ExpiCHO系统是专门针对抗体的表达优化的系统 ，因此在表达抗体，FAB，FC融合蛋白等等抗体相关的分子时，适合用ExpiCHO；而Expi293是来源于人源的293细胞，因此更适于表达一些人源抗原，比如膜蛋白，离子通道蛋白，分泌型非抗体，酶等等。
相信基于不同的需求，这两种方案都能在研发者的抗体优化过程中起到重要的作用。