名厨烹制 | 拓创生物CEO Mann Fung：大国博弈下生物医药行业的破局之法
The following article is from 医麦客 Author 医麦客 王海峰
拓创生物CEO冯博士不单有担任美国FDA药物评审的经验，又前后在两家全球十大药企负责药物研发多年，还曾在Fidelity旗下的斯道资本出任Venture Partner。作为一位如此深层次多方位在制药业精耕的专业人士，冯博士对生物科技有一种超乎寻常的全球观和敏感度。
问
目前，许多肿瘤患者依然不能够从PD-1/PDL1这类抗体药物中获益，您认为是什么原因呢？
答
冯博士：毫无疑问，IO(免疫肿瘤疗法)是近年来人类在癌症治疗方面取得的重大突破。然而，许多基于PD1/PDL1的关键性临床试验显示，单药IO抗体的平均客观应答率仅为20-30％左右。此外，即使再加上其他一些新IO靶点的单抗联用，总体应答率亦增加不多。
“Cold Tumor”的存在当然是一个主要原因。它一般是指免疫浸润度较低的肿瘤，其特征是肿瘤微环境富含髓样来源的抑制细胞(MDSCs)和调节性抑制性T细胞(T-regs)，导致这些肿瘤中缺乏免疫应答激活和TIL细胞浸润。除此之外，好几个关键性致癌信号途径(MAPK，PI3K和WNT)的变异也能导致免疫抵抗，其他机制还包括T细胞衰竭、细胞因子或肿瘤微环境中的代谢产物释放(例如CSF-1、色氨酸代谢产物、TGF-β、腺苷等等)。此外，肿瘤抗原表达或HLA复合物表达的丧失也可导致免疫抵抗，例如β2-微球蛋白表达的丧失可导致MHC-1细胞表面的表达受损，进而损害其将抗原呈递给细胞毒性T细胞的功能。这种种原因表明我们还需要投入更多的研发或寻找新的治疗方式，来加强IO治疗的效果。问
您认为抗体的前景乐观吗？未来将会如何发展？
答
冯博士：抗体药物具备特异性强、灵敏度高的独特优势，未来依然会是生物科技的一个重要发展方向。例如去年全球销售额前二十名的药品中，便有13个生物药，而单抗就占据了其中9席。从病患的实际治疗需求出发，我们能够预测到未来创新技术突破可能会发生在以下几个方面：
1. 新发现的有效靶点肯定会继续引领潮流；
2. 双抗和多抗会越来越多；
3. 更好控制ADA(Anti-Drug Antibody)的新技术；
4. 为一些慢性病研发更长药效的抗体以方便患者，达到每2-3月才需再给药；
5. 除了静脉和皮下注射外，研发其它抗体给药的渠道，等等。
总而言之，科技的迭代与更新意味着未来一定会有更多更好的创新抗体药物问世。
问
中美两大国家的博弈为生物医药行业带来了高度的不确定性，您认为企业应该如何破局？
答
冯博士：我始终认为虽然政治或商业活动可以有国界，但是生物医药行业应该属于全人类的。一款好药被研发出来，它带来的不仅仅是经济效益，真正重要的是一簇熊熊的生命之光。一代代科研人员穷尽毕生的精力，无数巨人们站在前人们的肩膀上迭代而出的现代生物制药科技，最大的价值在于减少病患的痛楚，或者挽回更多的生命。
目前两国的博弈确实给我们这个行业带来了很多挑战，但愿未来关系会有所改善，让跨国的生物科技公司获得更为良好的成长土壤。当然，任何一家公司的破局之法不能仅仅维系在宏观环境之中，自强不息才是真正的处世之道。当前的国际局势之下，我们需要通过自身努力来作出不同的调整。
目前国内的人才环境、金融体系和市场容量都远远足够支持一家家生物科技公司的可持续性健康发展，这是大多数国内公司的自信和底气的根基所在。
此外，当企业向外前进、放眼全球时，也大可不必将美国视为唯一的目的地，不妨也展望欧洲、日本或其它亚太国家。在构建研发平台和设计药品管线时，也尽可能采用多样化的策略，而不是把所有的鸡蛋都放在同一只篮子里。另外，在选择适应症时，也应尽可能偏向于有着强烈未被满足医疗需求的那些适应症，比如罕见病或其它比较少见的肿瘤等。
总而言之，纵观历史，任何一家以国际化一流标准定位的科技公司，外交政治的浪潮对它的影响往往只是一时一地。即使伴随着宏观环境有过大小不一的起伏，长期来看，它的发展大势大多还是会积极向上的。
问
对于First in class和Fast follower两种研发路径，您更倾向于哪一种？
答
冯博士：在药物研发的方向上，这两种路径都很普遍和重要。First in Class常常意味着更高的挑战，更大的研发难度，更璀璨的荣誉，更高的经济回报，也是生物制药科技的最高标杆所在。即使Fast Follower可能具备更好的疗效和更优秀的商业战绩，有时依然逃不出专利领域上真正所谓的“Freedom of Operation” 而要向First in Class公司付专利费用。例如我们知道，K药的销售业绩已经远胜于O药，但它还是要给O药付专利费的。我们都知道，好的东西往往是昂贵的，成就First in class的投入也极其高昂。我有幸曾参与并主持过十多款年销售额超过十亿美元药物的临床研发，其中不乏有不少First in Class的药物。每个能成功上市的重磅首创新药，都具备卓而不凡的顶尖技术，并且投入巨额资金。因为它走的是一条从来没有人走过的道路，它的每一步都伴随着巨大的挑战和风险。
不过，并不是说比较起Fast follower，First in Class的药物就一定比较好。相反，有时候Fast follower也有着商业和科学上不可替代的重要意义。首先，不是所有公司都能够承担First in Class的投入，有很多小型生物科技公司是没有相应的人力和财力的。相反，这些小型公司的科学家们往往掌握着某一些特别技术，能够优化和改善First in Class药物，使其疗效更好或毒性更低。举个例子，针对HER2这个靶点的Herceptin作为首创药，明显的副作用是引发心肌毒性和药效一般。它被上市推出后，其它公司的科学家继续贡献自己的智慧，后来推出的其它Followers，其药效或毒副作用都得到更好的改善。
此外，最近比较火的靶点CD47也一样，FortySeven 公司(后被Gilead公司收购)的首创药物Magrolimab目前正处于临床三期，但它的副作用是会使患者的红血球细胞和血小板明显下降。为了攻克这个罩门，许多Follower公司都在各出奇招。我们也相信后期推出的CD47靶点类药物(包括SIRPα)都相对地有更好的安全性或疗效。
总而言之，Fast Follower有时能修正首创药的一些不完善的地方(纯MeToo或MeWorse除外)，凭自己更好的疗效或药物安全性，使得社会大众能从中获得更好的药物或更大的经济效益。而且，它走了别人已经走过的路，不仅有能够参考借鉴的路标，而且不会掉到未知的坑里，大大降低了研发成本，同时又可能把首创药的缺点改善过来。
问
对于抗肿瘤药物来说，现在中国有一个现象，就是同一个靶点有很多企业都在开发，以致于不少企业出现了同质化的管线，您觉得这合理吗？我们如何跳出这样的误区？
答
冯博士：这当然是不合理的，同质化的管线多了，会浪费大量技术与社会资源。前期阶段人力与财力的巨额投入，随着相同靶点的药物陆续上市，前期的疗效竞争逐渐转变为后期的价格竞争，一款药本该有的利润都被挤光了，可能连成本都收不回来。例如，药监局目前已批准了多个PD1/PDL1近20多项适应症，听说未来5年国内会有多达80家企业将会有自己的PD1/PDL1，因此未来PD1/PDL1类药物的价格战将会异常惨烈。对于大部分这些企业，不要谈利润，有时甚至连收回投资似乎也不可能。虽然低廉的药物普惠了老百姓，但面对亏损，药企也失去了持续研发出造福人类的好药的推动力。PD1/PDL1并不是唯一的例子，目前国内有多家药业又齐齐瞄准了HER2 ADC、CD19或BCMA CAR-T、CLDN18.2单抗等等，它们的未来销售都不容乐观。
跳出这个误区的解药，在于创新。一个成熟的生物制药行业，一定要有一个合理的机制鼓励创新，既有靶点的创新，也有药理的创新。其实目前有很多新科技例如RNAi、外泌体、基因编辑、再生医学、抗衰老研究等等都是不错的新领域，绝对值得大家多去探讨。我们需要有更多公司和更多投资人对药品管线的未来具备前瞻性思维。如果我们有一批卓越的人才，一方面深谙国际科技方向，另外一方面踏实地站在中国市场，假以时日，中国制药业必定能够跳出这个困局。
当然，如果政府能够出台一些政策来激励真正有意义的科技创新，或者用行政手段对经济资源进行重置，来平衡企业在科技创新方面可能面临的风险和可能获得的收益，也将有利于解决这个问题。除了资金方面的奖励与扶持，政策上的疏导也会有更大的帮助。首先，在申报CTA/IND时，对于新靶点的药物，政府是否愿意进行优先审核和评估？其次，对于同一药理作用机制和靶点的药物，如果超过一定的申请数量变得非常拥挤时，是否可以考虑延迟其审批？当然，谈到政府和政策层面，许多决策都是牵一发而动全局的，需要谨慎而严密地进行论证之后，才能够实施。
中国制药业的腾飞是从最近这十年才开始的，从姗姗学步到稳步快跑，我们付出了代价，就必然会学到功课。我始终相信，在生物制药行业，只要有乘风破浪的人才，就必定会有创新图强的企业。
问
冯教授，您曾经在多年排名世界第一的药企强生公司担任全球副总裁，担任过多个药物研发的总负责人。这是一份绝大多数制药人梦寐以求的职位，所掌握的行业资源是许多同行内望尘莫及的。我很好奇，什么原因让您放弃了这份事业的？
答
冯博士：我在医药行业工作了差不多30年了，第一份工作是在美国德州行医，后来在机缘巧合下，我有幸进入到了美国FDA负责药物评审，后来又转到礼来和强生公司负责多个药物研发。在我积累了越来越多新药研发的心得体会后，就自然而然产生出与一群志同道合的伙伴，用自己的科学理念来研发出好药新药，从而救治更多的病人。在强生，我确实能够掌握着一些世界顶级的科技和商务资源，这些过去的工作经历都潜移默化地成为了Tavotek这家初创公司的部分基因。唯有带着世界最前沿的生物科技标准，才能云集到一流的团队，从而做一流的事情。在我看来，人生最有价值的事情，莫过于追求内心的梦想。即使一路上急风骤雨，有理想的创业者也总会坚持着在风雨中兼程前行。