名厨烹饪丨眼科基因治疗领域领跑者纽福斯的“前世今生”

当基因治疗遇上眼科疾病，会擦出何种火花？当创业医生杠上临床痛点，能叙写哪些故事？作为中国首家眼科基因药物研发公司，B村客官纽福斯今年可谓是“喜事连连”，先是博得投资机构1.3亿人民币的A轮融资，后又基于全球最大规模的眼科基因疗法临床试验获得FDA授予的孤儿药资格。这背后是生物技术的新风口，还是创始团队的另辟蹊径？今天，小二为您奉上《生辉》的一则专访，听陆英明博士说纽福斯背后鲜为人知的那些事儿。

纽福斯是一家基因药物研发公司，以Leber’s遗传性视神经病变（LHON）为突破口，目前已经完成全球最大样本量LHON基因治疗临床试验。今年9月，纽福斯开发的第一款针对LHON（ND4 突变引起的Leber’s遗传性视神经病变）的候选药NR082获得了美国FDA孤儿药资格。

图丨纽福斯首席执行官陆英明博士（来源：纽福斯）

“纽福斯生物致力于通过基因疗法的单次治疗，从根本上解决病因并改变患者的生活质量。” 纽福斯首席执行官陆英明（Alvin Luk）博士说。

已完成全球规模最大的眼科基因疗法临床实验

国内基因疗法领域公司数量较少，近年来虽然逐渐兴起，但若要在这一领域追赶发达国家，仍有很多工作要做。

纽福斯创办于2016年， “我们的创始人李斌教授是一位神经眼科医生，先后在中山大学中山眼科中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院长期从事眼科疾病诊断治疗以及科学研究工作。从2008年起，李斌教授就开始了针对LHON的基因治疗研究，在2011年和2017年分别开展了两项探索性基因治疗，均为研究者发起的临床实验。”

在第六届BiG IMPACT年会上，陆英明介绍了这两项临床实验的结果。2011年在中国启动的试验性NR082基因治疗临床试验结果显示，在参与试验的9例ND4位点突变LHON患者中，6例患者注射后36个月的视力得到明显改善，最佳视力恢复到0.8，9名患者平均最佳矫正视力提高0.56LogMAR（即接近字母表六行的提高）。8名患者完成了近8年的长期随访，无严重不良反应事件。在这8例患者中，有5名患者在近8年前一次注射后的视力至少保持了字母表3行的最佳矫正视力改善。这一临床研究成果还发表于2020年的《眼科学》（Ophthalmology）杂志上。

基于临床前研究的积极结果，李斌团队于2017年至2018年间在完成了包括中国和阿根廷一共159例ND4线粒体基因突变引起的LHON(ND4-LHON)患者的国际性基因治疗临床试验，这是全球规模最大的眼科AAV2基因治疗临床试验，试验最新进展也在美国基因与细胞治疗学会2020线上年会（ASGCT 2020）中得以口头公布。

数据显示，在这两项间隔6年的临床研究中，纽福斯的基因疗法均显示出良好且一致的疗效。这样的持久性数据至关重要，因为在接受以腺相关病毒（AAV）为载体的基因疗法后，患者体内也会产生免疫反应，这意味着如果基因疗法在几年后失效，将很有可能无法进行同一疗法的第二次治疗，因此，疗效的持久性一直是AAV基因治疗发展中的问题之一。法国制药公司GenSight也在研发针对LHON的AAV基因疗法，其疗法在76名患者中只有52个月的临床持久性，而BioMarin针对血友病甲的AAV基因疗法在接受治疗2年后效果下降。

据陆英明介绍，纽福斯的临床管线中共有10多个项目，主要致力于研发亟需新疗法的眼科疾病。其中，NR082是纽福斯目前研发和临床的核心项目。

“在基因疗法领域内，纽福斯在中国应该是走得最快的。”

基因疗法：“彻底改变游戏规则”

在“前基因治疗时代”的1970年，美国医生Stanfield Roger提出“好的DNA”可以用来替代遗传性疾病患者体内有缺陷的DNA。在此后的几十年里，基因疗法已经成为人类对抗疾病的一项重要创新。

与传统药物直接补充机体所需的蛋白质（蛋白质靶向于特定信号通路）相比，基因治疗的作用位点更 “上游”，它在DNA水平上进行治疗。基于此，基因治疗可以治疗多种疾病，尤其被应用于治疗那些罕见的遗传病。2012年，EMA批准的首款腺相关病毒 (AAV)血清型1的基因疗法Glybera®问世针对遗传性脂蛋白脂酶缺乏症，2017年FDA也首次批准了一款名为Luxturna®AAV血清型2(AAV2)的基因疗法针对双等位基因RPE65突变相关Leber先天性黑蒙症，自此，基因疗法领域的发展不断加速，大有爆发之势。

在第一款基因疗法获批后，基因疗法领域正式迈入了创业、资本、临床和商业化的快车道。目前，全球范围内有 6 款细胞与基因治疗产品（含 CAR-T 产品）已经获得 FDA 或 EMA 批准。

基因疗法应用的领域很可能远远不止遗传疾病。目前，纽福斯还在扩大对视神经损伤类疾病包括青光眼适应症的研究，其研发管线将陆续覆盖罕见病和常见疾病。

“现阶段基因疗法的发展重点主要集中在单基因遗传疾病上，因为这些罕见病往往有明确的基因组靶点，以及在较小的患者群体中急需满足的医疗需求。这些患者通常无法使用传统的治疗方式 (包括单抗) 来进行治疗，甚至‘无药可医’，这使得他们成为基因疗法的理想对象。” 陆英明介绍道。

在临床试验中，用于治疗肿瘤的基因疗法的占比也相当可观，“截至去年年底，大约 25% 的基因治疗I期和II期临床试验是以肿瘤为适应症的，不过，这些肿瘤基因疗法需要与传统治疗方式——包括化疗、放疗和更新颖的靶向疗法甚至免疫疗法——展开激烈的市场竞争，因此药企需要证明自己的产品在成本和效益上都显著优于后者。”

此外，未来基因疗法还有可能覆盖那些影响数百万人的疾病，陆英明表示如果成功扩大基因治疗的应用，这将会成为“基因治疗的第二波大发展”。在这个阶段，基因疗法或许将被用于治疗诸如湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）等常见疾病，一些药企甚至在研发神经疾病相关的基因疗法。美股上市公司Voyager Therapeutics就是一个典型例子。今年9月，这家公司宣布其在研基因疗法NBIb-1817（VY-AADC）在治疗帕金森病患者的1b期临床试验中显示出积极的长期疗效。

AAV-hAADC 是陆博士在2004年开展研究的一种神经退行性变基因疗法，后来由Voyager Therapeutics进一步开发。在15名接受1次基因疗法治疗的晚期帕金森病患者中，14名患者在接受治疗3年之后，仍然具有疾病分级方面的改善。

“我们认为，基因疗法有可能改变多种领域内重大疾病的治疗方式，彻底改变游戏规则。我们并没有看到基因治疗的泡沫。” 陆英明表示。在纽福斯现阶段专注的眼科领域，随着大量药企越来越注重研发眼科相关的创新疗法，未来几年，这一领域内还会保持高度的增长和创新。

“立足中国，走向国际”

“纽福斯今年在上海和美国设立了分支机构，目前在武汉、上海、苏州和美国都已经开展业务。事实上，我们的定位是一家国际基因治疗公司。” 陆英明介绍道。

此前，陆英明从2003年起就在美国Avigen开始从事血液学和神经学的基因治疗领域的工作，此后2014年底至2017年又在美国基因疗法研发公司Spark Therapeutics工作，而他是Spark美国首款AAV2基因疗法 Luxturna®缔造者团队的关键成员之一。在过去的十余年间，陆英明博士积累了丰富的基因疗法药物研发、临床、上市和商业化的经验，在Spark工作期间，他参与了Luxturna®的开发、上市申报和支付模式，并帮助 Spark从眼科相关适应证（例如黑蒙症和无脉络膜症）扩展到血友病、亨廷顿病和巴敦氏病。而且，与纽福斯的核心项目NR082十分相似，Luxturna®也是一款以AAV2为载体的眼科基因疗法。

引入多位外部高管是纽福斯今年十分令人瞩目的动作。2020年4月，陆英明博士正式加入纽福斯，此后又有首席运营官兼首席医学官、首席技术官、全球注册副总裁等海外高管陆续加入，背后的目的之一就是提升纽福斯在研发、临床、申报、生产各环节的能力，实现“立足中国，走向国际”的目标。

在这一轮高管引入中，陆英明博士的责任是 “为纽福斯带来全球视野”，也就是运用自己在药物研发和基因治疗方面积淀了二十余年的海外从业经验，按照国际化的高质量标准来推进技术创新。而国际化的根本原因，自然是看到了巨大的全球市场。

“纽福斯基于AAV的ND4-LHON 基因疗法（NR082），计划未来在中国和美国提交注册性临床试验的IND申请，目前已经获得了主要临床前研究的动物数据。” 陆英明博士透露，IND申请的进展可能将在2021年初得到进一步披露，预计在2021年至2022年初，就会得出NR082的初步安全性和潜在疗效数据。

陆英明博士职业生涯中的一大亮点就在于他提出了一种新颖的罕见病临床实验设计，大幅缩短临床开发时间。2006年至2009年期间，他作为美国FDA罕见病临床设计委员会的工业委员会任职成员之一，负责缩短罕见病药物研发周期。后来在Spark就职期间，他打破常规，将一款血友病产品的临床试验流程从传统的I-II-III期临床改为一个无缝临床设计临床试验，获得了FDA的认可，成为当时罕见病行业的一个突破性先例。此后，他又将这种临床试验设计运用到另一款眼科基因疗法中。

加入纽福斯之后，NR082的临床试验也将以类似的方式来进行。他透露，公司已与 CDE沟通，CDE也表示支持创新的临床设计，“我们从事的是罕见病的疗法开发，从疾病的紧迫性、病人的总体数量上来看，都和其他疾病存在区别，非常感谢CDE对新的临床方案包容开放的态度。”

在陆英明博士看来，某些临床试验在后期失败，最大的问题往往在于III期临床实验中药物生产工艺的改变，因此进入临床阶段的公司自主的 CMC 生产能力必须要更强。

在眼下，纽福斯的要务是搭建自主的CMC生产团队和设备，使得产品符合中国 NMPA、美国FDA和欧洲 EMA 的要求，这也是今年获得融资后纽福斯的工作重点。目前纽福斯正在建设两个研发平台：眼科遗传病基因治疗研发平台以及基因治疗药物的 GMP生产平台，在制造方面，随着B村新的商业生产设施建设完成，以及2021年底将要开展的对生产技术的改进，纽福斯未来有可能为LHON患者和其他眼科患者提供安全有效的药物。陆英明博士认为，纽福斯自主的国际标准生产能力正是它面对其他竞争对手时的重要壁垒。

从创始人李斌教授首次开展临床试验至今已有接近10年的时间，这10年也是基因疗法爆发式发展的10年。在今年，纽福斯完成了一些重大的公司里程碑式的发展，并获得FDA授予的孤儿药认定，核心高管团队的搭建也几近完成。必须承认，一家中国公司要成为真正的 “国际化药企” 并不容易，但可以肯定的是，未来IND申请的提交和国际注册性临床试验的开展，将意味着纽福斯又将迈出它在这条道路上的全球足迹。

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