名厨烹制 | 圣诺制药陆阳：耕耘RNAi领域20年，看核酸药物开发的曲径通幽

上月，B村客官圣诺制药公布了一项STP705治疗皮肤鳞状细胞癌的2a期临床试验结果。据试验数据显示，在两个最佳剂量范围内，病灶内肿瘤细胞的组织学清除率达到90%。这一数据不仅成功打破了RNAi制药企业折戟抗肿瘤的魔咒，更有临床医生表示，STP705一旦获批上市，将会成为“Game Change”的存在。如何理解圣诺制药的这一突破？STP705成功背后的开发策略是什么？针对这些焦点问题，小二为大家带来一篇《同写意》对圣诺制药创始人陆阳博士的专访文章，通过STP705的故事来看核酸药物开发的曲径通幽。

2018年8月，FDA批准了首个RNAi（RNA干扰）药物Patisiran，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病。也正是在那一年，圣诺制药抗肿瘤RNAi候选新药STP705的数个IND在美获通过，适应症覆盖晚期肝胆管细胞癌(CCA)、原位皮肤鳞状细胞癌(isSCC)、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。

业界通常把Patisiran的上市，看作是RNAi这一诺贝尔奖成果从概念走向商业应用的里程碑。的确，随后的2019年，Alnylam另一款新药Givosiran也拿到NDA。而诺华借由97亿美元收购案获得的Inclisiran，更是将对RNAi疗法的期待从罕见病拓展到心血管这一巨大需求市场。

但如果从更长的发展周期来看，尚在临床阶段的STP705，其价值似乎仍有待公众重新认识。

圣诺制药STP705

2020年12月，圣诺制药公布了一项STP705治疗皮肤鳞状细胞癌（SCC，其最早期的形式是isSCC）的2a期临床试验结果。整个试验共入组25名患者，每5名分为一组。这五组分别给予从10微克到120微克不同的剂量。受试者每周接受一次STP705注射，重复注射六周。

五组试验结果分析观察到了一个明确的剂量依赖疗效曲线。76%的患者（19/25）实现组织学观察肿瘤细胞完全清除；两个最优剂量组的疗效，达到90%的患者（9/10）实现组织学观察肿瘤细胞的完全清除。

“2019年3月份正式开始试验，中间虽然受到COVID-19的一些影响，最终还是顺利完成了，现在主要是做一些收集结果和总结的工作。”圣诺制药创始人、总裁兼首席执行官陆阳回应道，“我们是全世界唯一一家在二期临床抗肿瘤试验上，用核酸药物来做成功的，而且成功率还这么高——90%的治愈率已经优于手术方案，这是非常好的临床应用。临床医生跟我说，STP705获批上市，就将是‘Game Change’（改变游戏规则）的存在。”

此前，Arrowhead、Dicerna、Silence等几家RNAi龙头，未尝没有在抗肿瘤领域尝试过。可正如陆阳所说，到了二期临床，没有一家能够跑出来。陆阳分析，failed的原因一方面在于靶点没有选对，其次导入系统有效性仍不够，临床试验设计也有待改进。

与之相对，STP705的2a期临床试验结果，因为实现了高比例的组织学肿瘤细胞完全清除这个皮肤癌治疗黄金标准而具有标杆意义。

圣诺制药首席医疗官Michael Molyneaux认为，除了安全指标，更重要的是试验中没有出现用药后的皮肤局部反应，这对谋求手术切除病灶的替代方法的患者和临床医生来说，其价值不言而喻。

圣诺制药通过探索性免疫组织化学（IHC），分析一部分来自临床试验中治疗前和治疗后的组织学样本，针对STP705的作用机制展开进一步研究。

结果表明，治疗后病灶中靶标基因TGF-β1和COX-2的表达受到显著抑制；几个关键肿瘤相关生物标志物（包括Ki67、NF-kB、B-Catenin）的表达显著下调。与此同时，在治疗后的肿瘤病灶中可观察到CD8+和CD4+T细胞浸润增加现象，由此支持TGF-β1靶标敲低后的抗肿瘤作用。

基于此次结果，圣诺制药计划专门开展关于isSCC的2b期临床试验，并将扩大其临床适应症，如皮肤表层基底细胞癌、肝细胞癌（HCC）和肝胆管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩无瘢痕愈合等治疗应用。

如何理解圣诺制药的这一突破？STP705成功背后的开发策略是什么？针对这些焦点问题，写意君对陆阳进行了专访。

双靶点，多平台：打造业界新“标杆”

RNAi的出现被行业寄予厚望，各种基于这一技术开发的小核酸药物，正在掀起现代制药的“第三次浪潮”。援引广证恒生的预测，小核酸药物2025年全球的市场空间将远超100亿美元。

当前已知的靶基因有2000多个，但小分子和大分子方面真正能成药的靶点只有400-500个。小核酸药物能够攻击mRNA（信使RNA）层面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外，在可攻击性质上非常相似。

因此，小核酸药物的靶点非常丰富，可治疗的疾病谱范围很广。加之小核酸药物的长效机制，例如Inclisiran，只需每半年给药一次即可降低胆固醇水平，这也会很大程度上改变疾病的治疗方式。

RNAi技术原理

“相当于说，核酸干扰药物不仅是可以进入靶向治疗的主流，而且很有可能会把一些原有的抗体药物市场replace，甚至是挤出去。”陆阳一方面指出小核酸的想象空间，另一方面也提醒说，受Alnylam推出GalNac共轭连接技术在RNAi领域取得成功的影响，行业出现一种“将RNAi与GalNac划等号”的误解。

RNAi药物易降解，难以被靶细胞内吞，故而递送技术成为产业发展的一大瓶颈。大多数RNAi药物凭借GalNac技术，从肝实质细胞表面进入胞内，抑制相应靶点基因的表达，但反过来看，它也限制了RNAi药物的应用——只解决和肝实质细胞相关的疾病。

除了GalNac，Alnylam还开发出脂质纳米粒（LNP）导入技术。它将RNAi药物闭合包裹在脂质体内，确保在血液循环中不被肾脏过滤清除，从而成功被靶细胞所摄取。然而，由于规模化生产工艺复杂，其快速应用也受到限制。

在此基础上，圣诺制药先后打造了多肽纳米(PNP)技术、小肽半乳糖胺偶联(PDoV-GalNAc)技术、小核酸化药偶联(siRNA-chemo-conjugate)技术等平台。尤其是PNP导入技术，在进入细胞的靶向性和效率上较之LNP、GalNac更胜一筹，有望将RNAi药物推向肿瘤治疗、纤维化治疗和抗病毒治疗等领域。

自90年代开始在诺华履职7年的陆阳，一直从事基因治疗，对各类导入系统的优劣谙熟于心。2000年，陆阳创办了第一家公司Intradigm时，选中的就是PNP导入技术。Intradigm虽于2006年被基因泰克等巨头收购，关于这套技术的专利却被陆阳握在手里，这也成为其创立圣诺制药的核心资产之一。

PNP导入技术

“PNP导入siRNA作为抑制剂，首先得想到选择什么靶点。”陆阳表示，“不同于阻碍肿瘤信号通道的传统靶向方式，或者细胞毒类抗肿瘤药物，我们知道纳米颗粒可以进入到肿瘤微环境中的不同细胞类型里，如果能够找出其中的一两个影响因子，那么抗肿瘤的效果将会更好。”

STP705选择的TGF-β1、COX-2两个靶点，恰好满足了陆阳的设想。

长期以来，TGF-β1都被认为具有多种抗肿瘤作用，但包括辉瑞、默沙东在内推进相关药物开发时，都遇到了三期临床的心血管毒性。COX-2也存在类似问题，高剂量时容易产生负面的抑制作用。

那么，圣诺制药为什么选择这两个靶点？陆阳说，正因为PNP技术可以将药物限定在某一组织中，而不会在全身暴露，引起整体的毒性反应。“比如说，我们让它去到肝脏肿瘤，静脉给药后，它就不会跑到心脏、脑组织等其他地方。这是我们PNP技术的优势。”

陆阳认为，此次STP705的TGF-β1、COX-2双靶点基因沉默数据，验证了其在肿瘤治疗中的关键作用，以及这一新颖的双靶点抑制策略优势。

中美两地协同布局，循序推进产品落地

一个值得注意的差异在于，尽管不少RNAi候选药物都以肝脏为目标，并有向其他组织扩容的趋势，但应用到皮肤疾病上的案例尚不多见。

2010年，圣诺制药与香雪制药达成合作，共同研制用于无疤痕皮肤伤口愈合的小核酸新药STP705。而2018年正式获批进入抗晚期CCA领域前，STP705已分别在美中两地开展减少增生性瘢痕适应症的临床。

“不要小看皮肤疾病，”陆阳以STP705以治疗SCC的2a期试验为例，解释圣诺制药的切入思路，“尤其是皮肤鳞状细胞癌，它的转移会引起其他组织的严重性反应。另外从效率看，皮肤癌症属于表面局部用药，反馈比其他肿瘤所需要观察的两年时间更快，实际上只需两个半月就能看到结果，所以我们25个病人能够很快完成。”

12月初，圣诺制药宣布收到FDA通知，针对STP705进入多种类型肝癌的一期临床的计划开放绿灯。某种程度上，这便是“循序渐进”策略的一个阶段性成果。

具体而言，STP705治疗肝癌的工作将在2021年1月启动。第一步是以CT介导的显微手术进行局部用药治疗；到第二季度，研究重点为全身静脉给药，虽然靶点不变，但制剂上稍有不同，确保药物进入到肝组织的肿瘤里；由于圣诺制药的纳米颗粒对肿瘤血管内皮细胞，包括肺泡的内皮细胞具备一定靶向性，第三季度STP705预计启动关于肺癌的临床。

“这是纵向来看，我们还有横向的计划，比如说，推进到静脉给药的肝癌临床时，可以开展‘basket study（篮子研究）’，将胆管癌、HCC、胰腺癌、直肠癌肝转移等不同适应症的病人纳入到这个研究里，观察STP705对哪部分患者的治疗效果更好，在关键性注册临床时针对性找出主病来做三期。”陆阳进一步补充说。

陆阳将圣诺制药定位成一个Global Player，这不仅因为自己是RNAi领域的pioneer，还包括整个团队的综合属性。陆阳表示，世界范围内，圣诺制药是专门从事RNAi药物开发的公司中，唯一一家实现中美两地设立规模化的operation（中国约有60人，美国约有40人），并且无论是在技术、资金还是人才方面，都充分利用两地的优势。

目前，圣诺制药主要“以美国为出发点，然后向中国发展”，因为“美国临床上临床更快”，“而中国的二三期病人多”。这种影响也体现在圣诺制药的产品链。

STP705已有三个适应症在美拿到FDA的孤儿药认证，包括原发硬化性胆管炎、胆管癌和HCC（最常见的原发性肝癌类型）。但在全球水平上，每年约有84万人被诊断出原发性肝癌，中国占了近50万。也就是说，圣诺制药借助孤儿药制度的便利性，在美国推进前期临床，当接近NDA时，再将中国纳入到全球多中心的试验方案，以实现美国NDA后药物快速在中国获批，而几乎不用再做新的临床。

陆阳提醒说，鼻咽癌、食道癌、胃癌等其他在美国都是孤儿药的癌种，却都是国内特有的常见病。一旦利用好两地的优势，将很大程度推动管线的研发进展。

圣诺制药研发管线

在STP705之外，圣诺制药还储备了十几个从靶点选择到给药途径各异的品种，例如从PD-L1/VEGFR-2抗体联用获得启发的STP355，采用的就是VEGFR-2（调节新生血管生成）和TGF-β1（调节肿瘤免疫）的靶点结合设计。

“沿着这个方向，过去的十几年，我们积累了很多对相应的靶点都具备良好抑制作用的小核酸药物，一旦看到某个双抗在二期临床表现不错，我们就可以从库里迅速筛选是否有相应的siRNA来做成抑制剂。”陆阳解释道，“siRNA抑制剂和抗体抑制剂机制不同，前者能够直接blocked造成这些疾病蛋白的生成过程，效率更高。”

此次STP705的试验结果，进一步确证了上述思路的可行性。未来，通过RNAi与抗体、小分子药物的联用，圣诺制药有望从另一个角度把冷肿瘤变成热肿瘤，达到更好的治疗效果。陆阳透露，在早前做的肝癌小鼠模型中，STP705与PD-L1协同已获得很好的反馈。

耕耘RNAi领域20余年后，陆阳正迎来成果收获期。今年10月，圣诺制药拿到了1.05亿美元的D轮融资，目前正在准备Pre-IPO轮。陆阳希望，圣诺制药能够尽早进入公共资本市场，并有更多成功的临床试验为病患提供更多更好的治疗手段。

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