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#小2说
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今年2月18日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（以下简称“指导原则”）。该政策一发布，业界一致认为生物类似药的“一致性评价”来了，也意味着生物类似药的集采将近。3月初，在南京召开的国家集采会议中也传出今年要针对生物类似药组织一场专项国家集采的消息。一时间山雨欲来风满楼，生物类似药是否会出现在第五批带量采购的名单上，一直备受业界关注。
4月15日网上流出第五批带量采购品种名单，涉及 60 个品种的207个品规，其中注射剂多达30个，还有多款吸入剂、造影剂被纳入[1]。所幸，这次尚未出现生物类似药的身影，但已触发集采机制的胰岛素类、单抗类生物类似药几乎离集采也仅一步之遥。一旦生物类似药进入集采，中国生物药的未来又将走向何方呢？今天，小二和大家一起理一理思绪。
生物类似药（Biosimilar），是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等。这类药品也通常被大家视为“生物药的仿制药”，但为什么不就直接叫“仿制药”，而被冠以新名词“类似药”呢？原因在于生物药与化药不同，其分子量通常大于5000，由若干个氨基酸序列组成，如果要求“仿制”得完全一样，不仅氨基酸序列这个一级结构相同，还要求高级结构（二级/三级/四级）相同，甚至糖基化也相同。就好比去仿制一根挽有疙瘩的麻绳，不仅要求绳子上每根纤维一样，而且疙瘩的立体结构也要完全一样，这简直就是一个看似不可完成的任务[2]。所以，生物类似药并不是“仿”一下那么简单，要做到在质量、安全性及有效性方面与原研药不存有临床意义的差别是一件困难的事情。
抗体的3D结构
回溯发现，生物类似药的发展历史其实并不久。2005年，欧盟发布《生物类似药指南》，并于次年4月批准首款生物类似药上市——诺华开发的生长激素somatropin（商品名Omnitrope®），其原研药物是Ipsen Pharma公司的生长激素（商品名NutropinAq®）。2010年，美国推出《生物药价格竞争及创新法案》，直到5年后才批准了首款生物类似药Zarxio（诺华山德士开发的非格司亭生物类似药）上市。在我国，2015年2月才正式出台《生物类似药研发与评价技术指导原则》，2019年2月复宏汉霖的利妥昔单抗（商品名：汉利康®）成为国内首个获批上市的生物类似药。2020年颁布的《药品注册管理办法》才正式确认了生物类似药的分类（3.3类），进一步规范了生物类似药的概念，严格了生物类似药的审批标准。尽管与国际相比，我国生物类似药的研发起步较晚，但研发态势却异常蓬勃。据公开数据显示，目前中国约有近300个生物类似药处于不同的研发阶段。截止目前，国内胰岛素类、单抗类的部分生物类似药品种竞争较大，例如，包括原研产品在内，甘精胰岛素、阿达木单抗已上市5家，贝伐珠单抗、利妥昔单抗已上市3家，涉及甘李药业、齐鲁制药、复宏汉霖、信达生物等多家知名企业。若按国家往年带量采购的规则(原研+过评药≥3家即可列入集采)，上述生物类似药实则已触发了采购机制。我国生物类似药获批情况
随着原研生物制品专利的到期，生物类似药监管法规的逐渐完善，生物类似药的市场规模将不断扩大，预计未来三年还将有50余款生物类似药在国内获批上市，这不仅有望大幅削减国家与患者的医疗负担，为患者提供有效的高质量药品并增加药物可及性，更为集采充分竞争提供了后续发展动力。前不久，在2021EBC易贸生物产业大会上，国家医疗保障局医药价格和招标采购指导中心专家组组长章明发表报告称：生物类似药纳入集采将是下一步的工作内容之一，至于以何种方式集采，方案正在商讨中。一旦进入集采名单，对生物药企的影响将有多大呢？我们可从之前的集采结果来窥探一二。据E药经理人统计发现，化药单品种药价在集采后平均降幅在50%以上，最高降幅超过90%，不仅价格断崖式下跌，市场格局也随之改变。
其实“价格悬崖”这件事，生物药企并不是第一次遇到，相信在此前医保谈判中的“灵魂砍价”中也学到了一些经验教训。但仍有业界人士认为，“价格肉搏战”并不适合生物药的集采。药智网联合创始人、副总裁李天泉表示：仿制药竞争是相同产品之间的制造边际成本竞争，药物价格反映边际成本，通俗讲就是打价格战，纯价格竞争；而生物类似物则由于研发成本高、边际制造成本高，专利界限模糊，多个层面形成竞争壁垒；故，生物类似药纳入集采后降价是必然，但降价空间不会像仿制药一样出现“地板价”。只有随着技术的发展，制造工艺的日趋成熟先进，生物类似药的价格也会越来越低，患者能够用上更多质优价廉的生物类似药。
企业不仅面对降价压力，生产能力也成为参与集采的重点问题。此前，复宏汉霖利妥昔单抗和齐鲁制药的贝伐珠单抗都曾传言出现过断供情况。与会上，章明也表示，集采会对配送企业的配送时效提出挑战、对配送企业的成本控制提出要求。“一年两次”的带量采购集采已呈常态化、制度化推进态势。有人说，花了一千万、两千万，做完了一致性评价，结果集采价格还没有矿泉水贵，毫无利润可言，这简直“菜贱伤农”。也有人说，集采的根本意义就在于压缩仿制药“水份”、倒逼企业提升质量，加速国产替代，不断强化研发根基促进本土创新，整合行业资源以抢占全球市场。因此，在集采背景之下，药企到底该如何更好地实现生存与发展呢？目前来看，我国生物制药行业处于急剧发展的阶段。从me too 到me better，我国的药物研发也从低水平重复研究提升到了高水平重复研究。但不得不说，这些药物不仅是拾“原创新药”（First in class）的牙慧，而且因走同样的路，风险和难度大大降低，大家便又一拥而上了。在近日召开的2021中国医药创新100峰会上，百济神州总裁吴晓滨也对生物药集采发表了自己的看法。他认为，生物类似药的集采有一个“囚徒困境”，而这个困境则在于一个品种的赛道过于拥挤。从医保层面而言，政策并没有要求让企业报出超低价，但在企业一端，价格不够低就无法中标。“所以，困境在哪里？出路到底在哪里？我觉得可能还是生产同类药品的企业太多，三家很良性、五家也很良性，几十家就开始肉搏了，这可能会打破很多规矩。”[3]尽管小二入行不久，但也越来越感受到近年来随着资本涌入带来的“双刃剑”，一大批企业不知是耐不住“十年一分子”寂寞，还是缺乏创新的自信，都在拼命挤入best in class的队伍中，而真正的first in class仍旧名不见经传。小二认为，眼下生物药热带来的生物类似药扎堆现象，也是产业发展的一个必然阶段。其好处在于培育和锻炼出了一批具有创新性的企业，并提高了我国患者用药的可及性。但热度过后，如何不重蹈化药仿制药低水平重复的覆辙，如何避免扎堆竞争、浪费有限资源，从而走向真正的健康发展之路，还需要中国创新者们、市场、监管等各方面的持续关注与思考。对于这个时代，中国创新之路应该怎么走，小二想跟大家分享一段陈凯先院士曾在《生物医药大时代》[4]一书作序所写的文字，与君共勉。
我特别想说的是，我们要有创新的自信，不要只是习惯于追热点。世界一流的医药产业需要世界一流的企业，世界一流的企业需要世界一流的产品。而没有创新，就不可能有一流的产品。在科技创新的环境和心态方面，社会各界不能急功近利、急于求成，要有长远眼光，甚至要有一点“只问耕耘，不问收获”的宽松氛围，坚持不懈，必有成就。对医药企业而言也是如此，制订了好的战略，更需要坚韧的定力，该投入的绝不动摇、该变革的毫不犹豫，甘于寂寞，勇于突破。果能如此，中国生物医药产业定将迎来高质量发展的未来。
参考资料：
[1] 第五批国采60个品种开始报量（附竞争企业清单下载），医药魔方info
https://mp.weixin.qq.com/s/lU0p6Ix0ZsBn4UnXADKVkA
[2] 一文看懂生物类似药，药智网https://mp.weixin.qq.com/s/xjZuhnb_GlBDkOUDiomqqg
[3] 创新药陷“囚徒困境”？百济神州吴晓滨：best-in-class很重要，商业化能力是大考|界面新闻 (jiemian.com)
[4] 生物医药大时代，胡明东著