B村资讯丨基因疗法：给“注定”的疾病画上休止符

此前，小二为各位客官介绍了基因编辑技术原理：CRISPR-Cas9系统作为剪切基因的剪刀，配合细胞自有的基因损伤修复系统，能够将基因序列修改为我们所需要的编码，执行我们所需要的过程。这样的过程像是拯救一个小学生的暑假作业，我们将正确的作业答案和修改作业的工具都准备好了，现在只剩下一个问题：怎样才能让他把作业交出来，给我们修改呢？

“被迫营业”的快递小哥——递送载体

图片腺病毒：基因疗法的快递小哥

插图：雾岛月阳

通常，我们有两种方式去递送作业：将孩子约出来在咖啡馆改好了作业再签收；或者直接将工具送到家里去，让快递员兼家教的小哥上门修改作业。

把孩子约到咖啡馆，是体外基因编辑的思路。有一些细胞不依赖于身体内固有的环境，比如免疫细胞和血细胞，他们有着非常多的体量而且能够自由运动，这也意味着，一两群细胞突然离开身体也不会有太大的问题。这样，我们就可以在体外进行扩增繁殖和基因编辑，在确认基因被正确地编辑并产生效用之后，再把细胞递送回宿主体内并发挥作用。

例如已经获得批准的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法），就是将患者自身的免疫细胞从身体中分离，在实验室中进行基因编辑，使其有特殊的靶向性，编辑后的免疫细胞能够获得更强的攻击能力。强化后的T细胞经过注射等方式，再送回宿主体内后对患者体内的病原体，例如癌细胞或病毒进行特异性攻击。

这种方式不需要在家里改作业，不仅可以在体外更轻松地验证基因编辑效率，也能避免脱靶等误操作导致错误编辑，比如把数学作业答案写在语文作业本上。这样一来，降低了潜在副作用对患者的影响，同时也不用担心复杂的体内结果验证。

但是，并不是所有小学生都可以出门，如果他们非常宅，不能出门，我们就不得不悄悄地将工具递送到家里，在不改变细胞位置的条件下进行基因编辑。因此，我们也需要合适的快递小哥。

而病毒是一群合适的快递小哥。

自然界的病毒通常是一个入侵者，他们将自己的基因递送到宿主细胞内，通过自身携带的工具或者劫持宿主细胞中的工具和物质为自己合成核酸和蛋白，经过一系列扩增后离开宿主细胞，导致宿主某些类型的细胞缺失，例如感染了HIV病毒的患者丧失免疫应答能力，并最终导致宿主患病或是死亡。

病毒能够通过膜蛋白特异性结合细胞受体，从而识别细胞，并将基因递送到宿主体内，这让它有可能成为递送工具的快递小哥。如果我们能够找到比较温和的病毒（不致病或仅产生轻度症状），并加以简单的改造，在保留其特异性细胞识别的条件下，避免对身体造成损伤，就是非常理想的基因递送载体。

AdV（腺病毒）、腺相关病毒 (AAV)、逆转录病毒和慢病毒是几种目前常用的病毒载体。他们具有较为广泛的宿主靶点，引发更小的免疫应答以及稳定的特性，在研究和临床中被广泛应用。这些病毒在基因设计上也控制了病毒在体内复制，因此也不用担心这样的病毒会在体内过度繁殖。

经小二了解到，其实在B村也有多位客官在AAV载体上做出努力。其中，客官克睿基因搭建了专有的VELP™平台，与其他传统的载体工程技术相比，该平台在技术上拥有一系列的创新和优化，使得寻找“正确的”AAV载体的过程大大缩短。因其优势亮眼，勃林格殷格翰选择与其合作开发AAV载体，以用于下一代肝靶向基因治疗。（相关阅读：B村资讯 | 克睿基因联手勃林格殷格翰，开发新型AAV载体）

除了改造后的病毒，一些其他的生物包装方式也可以将基因编辑系统递送到目的细胞中，微粒和外泌体是两个典型案例。壳聚糖是一种可生物降解的阳离子多糖微粒，具有良好的耐受性和较低的免疫原性和细胞毒性，并且能够包埋DNA或RNA，像无人车一样能够将基因装载到壳聚糖结构中，并广泛的递送到细胞中。外泌体是细胞内自然产生的膜包围囊泡，细胞进行物质的分泌和接受很多都是通过囊泡来完成的，这其中也包括遗传物质的运输。

这些不同的递送方式应用在不同的病例中，展示出十八般武艺，和基因工具一起应对疾病。

未来曙光——基因疗法时代已经来临

当我们提到“基因”的时候，很多时候是在用基因的概念来描述一些与生俱来、难以改变的事情。但是现在，基因疗法能够让天生的缺陷缓解乃至消除。不仅先天性疾病的患者能够通过基因疗法获得平常人一样的生活，对于常见的慢性疾病，例如令人闻之色变的癌症和阿尔兹海默症，基因疗法都能够起到作用。

2004年，一项用于治疗头颈部癌症的腺病毒载体基因疗法得到了中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准。而在2010年的一项试验中，研究员通过AAV2载体将雷伯氏先天性黑内障（LCA）患者缺失的RPE65导入到患者体内，让原本看不见的患者重见了光明。除了这些获得监管部门批准的成熟疗法，还有成百上千的新兴疗法正在实验室或初创公司等待临床验证或审批，尝试给一个个命运一般的基因疾病划上休止符。

曾经让我们害怕的疾病，无论是先天性的镰刀性贫血，还是后天获得的病毒性肝炎，甚至是全世界杀手排行榜前列的心脏病，让人忘记一切的阿尔兹海默症，它们的治疗都能够在基因疗法中找到线索。

目前基因疗法并没有大规模得到监管部门批准，一些基因疗法的临床应用也遇到了瓶颈，例如成本高昂或受众患者较少等等。但是，基因疗法带来的可能性依旧吸引了大量科研机构与医药公司的投入。通过组合疗法以及对基因疗法载体与编辑系统的优化，基因疗法的临床应用将在安全、可靠、可负担、可持续的基础上，向更广泛的疾病出击。随着华大基因、嘉因生物、Beam等基因疗法企业的研究不断推进，我们可以预见在未来的几个十年里，基因疗法将从一个陌生的词汇变成给人希望的技术，从价格高昂的疗法成为每个人都能负担得起的希望。

在B村也有这样一群深耕基因疗法的客官们，像客官纽福斯便是中国首家专注于眼科基因治疗药物的研发公司，借助于成熟的AAV眼科基因治疗技术平台建立了丰富的产品管线，包含针对遗传性视神经萎缩、视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。此外，B村客官方拓生物致力于建立低成本、大规模且具有拓展性的重组腺相关病毒（rAAV）载体基因治疗药物生产平台，研发和生产高质量、患者可支付的AAV治疗产品，满足中国患者的治疗需求 ,并成为中国基因治疗领域的引领者 。

结语

近年间，基础理论的进展、临床试验的结果以及美国食品和药物管理局（FDA）的批准，都说明基因治疗进入了一个爆发性的时代。种种迹象显示，基因疗法的潜力极大，有望在不远的将来解决那些至今医疗手段束手无策的顽疾。然而许多问题才刚刚开始，例如整合性基因载体的遗传毒性，基因递送和编辑的效率，临床的有效性等，未来仍值得我们为之继续探索。

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