人类作为食物链顶端的王者并非无敌，甚至非常脆弱。一个小小的细菌或许就能让人们拉响生命安全的警报。几千年来细菌感染一直是人类的一个潜在威胁，细菌耐药也成为全人类共同面临的难题。目前，国际上提出了一系列方案以推动新型抗生素研发，国内学者也开始意识到挖掘抗生素全面价值的重要性。今日，B村客官信诺维共同创始人吴予川与大家分享抗生素的前世今生，当下抗生素药物面临的挑战和机遇，以及新型抗生素的研发策略。
1928年，青霉素的发现开启了抗生素时代，自此抗生素对人类健康和医学进步做出了巨大贡献。然而随着越来越多的抗生素被发现和使用，细菌耐药成为一个全球问题。WHO统计，每年全球约70万人死于“超级细菌”感染。如不加控制，抗生素耐药性疾病造成的死亡将会快速增加。到2050年，将有1000万人因为细菌耐药性问题面临死亡威胁。（相关阅读：小2说丨PK“超级细菌”，我们真的是一只弱鸡嘛？）
如上图所示，抗生素耐药是抗生素使用过程中的一个普遍问题，比如青霉素、四环素和头孢他啶在应用过程中都发现细菌会产生耐药。此外，随着抗生素的使用还发现同一细菌会对多个不同类型的抗生素同时产生耐药，即所谓的多重耐药菌（MDR）和泛耐药菌（XDR），导致针对这些MDR和XDR细菌最后一道防线上可用的抗生素已经越来越少。2020年CHINET中国细菌耐药监测结果显示（如下图所示），临床分离的细菌已对抗生素呈现出不同程度的耐药性，有些甚至高达60-90%。
目前，细菌耐药在发达及发展中国家的发展趋势均十分迅猛，尤其是“超级细菌”引发的细菌耐药已经成为全球抗感染领域关注的难点、热点问题。在这种情况下，各大公司在抗生素的研发上也面临着巨大的挑战。GSK、阿斯利康、默沙东等在抗生素项目上投入了大量人力物力，最终却没有得到一个候选化合物。1998～2008年间，FDA批准的抗生素药物仅13个，占所有获批药物的5%，且处于临床三期的抗生素药物只有6种。FDA评审的限制和开发抗生素投入和回报比偏低，造成企业研发抗生素的热情在本世纪初显著降低。
抗生素的耐药危机和研发滞后等问题，已经引起全球包括各国政府的高度重视，一系列鼓励和刺激抗生素研发的政策相继出台。2015年3月，美国开始实施抵抗耐药细菌威胁计划，大幅削减抗生素不当使用，以应对“紧迫而严重的”的细菌耐药的威胁。2016年，中国也发布了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》。为了激励抗生素药物的研发，2012年7月美国《FDA安全与创新法案》（下GIAN法案产生了针对抗生素新药QIDP的特批通道。简单地说，QIDP=研究阶段快速通道+审批阶段优先审评+上市后5年额外市场独占权。2010年后，抗生素研发和获批数开始回升。此外，除了政策的利好，越来越多的基金也开始鼓励抗生素的研发。
鼓励抗生素研发的“利好（基金）”不断
如下图所示，全球top100 药物研发销售占比中，抗感染类占比为8%，排名仅次于抗肿瘤（30%）和自身免疫药物（16%）。中国抗菌素市场同样潜力巨大：肿瘤、抗菌一直是两个并驾马车。2019年中国医院市场规模约1500亿元人民币，其中β-内酰胺类抗生素份额最大，占50%以上。
“未满足的临床需求”一直是抗生素研发的目标。根据WHO的统计，市场急需新型抗生素的重点病原体清单包括：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌。这三类细菌已对多种抗生素产生了耐药性，并可引起一系列严重感染，然而目前的治疗手段有限，亟需开发新的抗生素。
2020年CHINET中国细菌耐药监测结果如上图所示，呼吸道相关的耐药菌感染是急需解决的问题，尤其是肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染。ICU中的HAP/VAP（医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎）重症病人，急需有效的抗生素治疗。面对这些挑战，B村客官信诺维聚焦耐药菌，搭建了针对不同机制抗生素项目的抗生素平台。2020年初，信诺维第一款全新的抗生素XNW4107递交临床。该款抗生素为“新一代” BLI（β-内酰胺酶）抑制剂，主要针对肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。该款产品有望填补治疗方案的空白，从而解决迫切的临床需求。
XNW4107可以同时抑制SBL的A、C、D类革兰氏阴性菌的生长
临床前研究显示，XNW4107 体现出良好的体内外活性和成药性。海内外一共做了超过2000株临床菌株。体外研究证明在鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科等耐药菌株，XNW4107均表现优异的活性；在体内不同的耐药感染模型上均体现出优异的抗菌效果，且成药性、安全性良好，可用于多种适应症。
抗菌素严峻的耐药性问题已成为当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一。对抗生素的使用进行控制，合理用药，同时开发基于新结构和新作用机制的抗生素迫在眉睫，市场亟需新型抗菌药物以满足未被满足的临床需求。