READING导读
6月22日，中国药监局批准了首个CAR-T药物上市，来自复星凯特的阿基仑赛注射液。这对于患有非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤患者的李凡（化名）来说“就像是救命稻草一样。”但当他了解到，120万元一针是阿基仑赛注射液的定价时，他沉默了一会儿，说到：“上百万的定价，像我一样的大多数患者想都不敢想，不是不想拿，不舍得拿，是拿不出来。”【1】
如此令人心酸的一幕出现，大家都很疑惑CAR-T疗法为何“如此天价”？除阿基仑赛注射液外，国内第二款CAR-T产品——药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液也已获批上市，虽然暂无定价，但也预计相差无几。同时，国内还有7款CAR-T产品已进入2期临床试验中，距离上市也仅临门一脚了。那么，随着赛道的竞争逐渐激烈，CAR-T产品会“降价”吗？作为一种个性化定制的肿瘤疗法，未来在患者可及性和商业化变现上又将走向何处呢？本期小2说，让我们一起寻找这些问题的答案。
要弄清楚定价这么高的原因，首先需要明白什么是CAR-T疗法？CAR-T疗法是一种以患者自体的免疫细胞来制备的细胞治疗产品。一般流程是，从患者自身血液中提取T细胞，通过基因编辑技术让其表面表达能识别特异性肿瘤抗原的受体——嵌合抗原受体（CAR），然后将CAR-T细胞进行提外培养扩增，达到一定数目后注入患者体内，这些T细胞就能识别并“杀死”癌细胞。简单来说，CAR-T疗法并不是一种药，而是一种细胞疗法，主要是个人定制，并不是批量生产。也正是这些特质让其产生了“天价”般的高昂生产成本和治疗费用。截止目前，美国FDA共批准上市了5款CAR-T产品，定价均在37.3~47.5万美元（折合人民币为240.8~306.6万元）。这么一对比，120万元的阿基仑赛注射液其实并不算贵。据兴业证券研报数据，制备一份CAR-T细胞的成本约在20万~50万元。在整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本的约49%~51%，具体金额约为5万美元/剂。值得一提的是，这些关键耗材往往被国外供应商“卡脖子”，所以也成为了国产CAR-T疗法难降价的原因之一。除关键耗材的痛点外，目前工业界仍未开发出一个成熟的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品只能由人工制作。复星国际执行董事兼联席CEO陈启宇在接受媒体专访时表示：“一名CAR-T产品生产线上的合格员工的培训成本就要30万元人民币。”【2】这也意味着，CAR-T细胞治疗的定价需要上百万不足为奇。但现实是，高昂的费用将许多普通收入的患者拒之门外，国产CAR-T产品未来能有多大幅的降价成为患者急切的疑问。
现有的自体CAR-T疗法之所以贵，最大原因在于“私人定制”。它不同于小分子药、大分子药那样，可以进行大规模批量生产以降低成本。所以，有人提问：未来是否有可能出现同样生产一批CAR-T细胞可以提供给100甚至更多的患者使用的“通用型”产品呢？能使原本个性化的CAR-T细胞疗法真正像药片一样做到价格适中、随时可用呢？答案是：有！这种疗法叫做同种异体CAR-T疗法，又称通用型CAR-T（UCAR-T）疗法，行话又叫“现货”（off-the-shelf）。通用CAR-T的细胞制备流程大体与CAR-T类似，均涉及淋巴细胞采集、体外加工、回输这几个主要步骤。不同的是，通用CAR-T目前主要采集的是从健康捐献者体内提取分离T细胞/利用iPSC细胞衍生而来的T细胞，通过基因编辑转入外源CAR表达基因。此外，为了消除移植物抗宿主反应（GvHD）以及宿主对于外来细胞的排异反应（HvG），需要同时去除T细胞表面的TCR、HLA或CD52分子。后经培养扩大后，分装冷冻以备回输使用。
像这样从一位捐赠者身上一次性开发多个治疗批次，储存起来以治疗大批患者，可以大大节省成本。从理论上讲，此举也能让个性化的细胞疗法可以如同“药品”一般，随时可供使用无需等待，也拥有了无可比拟的产业化和商业化优势。
如此宝藏的突破，其实早就被国际上多家药企看中，并投入大量资金和人力在临床上寻求突破。其中，法国Cellectis公司是通用CAR-T产品临床进展最快的公司之一，它基于TALEN基因编辑技术开发了同种异体CAR-T技术平台，其中UCART123、UCART22、UCARTCS1等多款产品正处于临床试验阶段。
Celyad公司则拥有全球第一款非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目CYAD-101，于2018年获FDA批准用于联合化疗治疗无法切除的结直肠癌患者。2020年7月，其在研靶向BCMA的CAR-T产品CYAD-211临床申请获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r / r MM），这也是公司首个基于shRNA技术开发的CAR-T细胞疗法获批临床。
在iPSC衍生领域，由Kite公司的前任CEOArie Belldegru和另一位合伙人David Chang创立的Allogene Therapeutics也在致力于开发针对癌症的同种异体CAR-T疗法。其中在研的通用BCMA CAR-T细胞产品ALLO-715正被开发用于治疗r / r MM患者。另外，Fate Therapeutics公司在研的FT819是美国FDA批准的首个iPSC来源的通用CAR-T细胞疗法。目前，FT819已完成1期临床试验首例患者给药，用于治疗恶性肿瘤。国外UCAR-T研发进展如火如荼，看往国内，尤其是在集聚创新的B村，也涌现了一批解决可及性痛点的创新性企业，并肩加入全球新药研发的第一线浪潮。其中，B村客官亘喜生物是该领域的先行者，TruUCAR是其用于生成高质量同种异体CAR-T疗法的专有平台。该平台能使用来自无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者T细胞，并以较低成本大规模生产“通用型”产品。目前基于该平台开发的两款产品GC007g和GC027已在临床上获得突破。GC027是一款靶向CD7的通用型同种异体CAR-T疗法，用于治疗复发性或难治性急性T淋巴细胞白血病(r/r T-ALL)成年患者。在今年AACR年会上，公司公布了GC027该研究的最新长期随访数据。数据显示：全部6名(100%)受试者均达到完全缓解，包括血细胞数量完全或未完全恢复(CR/CRi)；其中，5名(83%)患者更是达到了最小残留病灶阴性的完全缓解(MRD-CR)。在接受治疗6个月后，该5名患者中的3名(60%)仍然保持MRD-CR状态。（相关阅读：B村资讯 | AACR 2021火热来袭，看B村客官最新临床进展）另外，B村客官博生吉也是致力于同种异体CAR-T疗法的行业老兵。在今年5月，其首创同种异体CD7-CAR-T细胞注射液临床试验申请获得国家药监局药审中心（NMPA）受理。据了解，该注射液是利用患者干细胞移植供体的T淋巴细胞生产的一种靶向CD7的CAR-T细胞药物，适应症为成人异基因移植后复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤。（相关阅读：B村临床丨博生吉接连两款CAR-T产品临床试验申请获受理）此外，B村客官克睿基因也是基于CRISPR技术研发通用型细胞治疗产品的创新企业。目前，克睿基因正在开发多个临床前的通用型CAR-T（即UCAR-T）项目。2019年4月，克睿基因在B村新建成的基因工程与细胞治疗研发中心正式投入使用，总建筑面积约3000平方米，其中包含细胞治疗生产车间和研发实验平台，用于制备通用型细胞治疗药物和相关生物原料，以及产品早期研发和质量控制体系建立，用于解决复发难治性肿瘤、复杂遗传性疾病等临床需求。就在上月获得数千万元天使+轮融资的B村客官茂行生物也是该赛道的有力竞争者。据公司创始人尚小云介绍，其在研的新型CAR-T细胞在治疗实体瘤领域已经取得了突破性的进展。“在实体瘤领域，目前我们正在进行研究的是晚期的胶质瘤，现在这个管线已经初步完成了临床前的一些相应研究，启动了研究者发起的临床试验。2020年接受治疗的首批患者中，目前为止已经超过半年的随访，3例的患者目前获得了100%的反应率。近期又入组了接近10例患者，绝大部分患者接受治疗之后，已经有了初步的免疫反应，也有初步的临床症状的改善。（相关阅读：B村指数丨茂行生物获数千万元融资，加速推进实体瘤通用型CAR-T疗法管线研发）说到这里，不得不提及的是，实体瘤是目前细胞疗法不可忽视最大的痛点。据了解，目前全球7款获批的CAR-T产品，适应症全部集中在血液瘤，至今还没有对应实体瘤的CAR-T产品获批。据上海交通大学医学院附属瑞金医院副主任医师许彭鹏透露，在复星凯特的产品治疗信息登上热搜之后，来找他咨询CAR-T治疗的人多了三四倍，其中大多数是实体瘤患者。【3】一旦通用CAR-T疗法攻克了实体瘤的适用困境，则将会带来“颠覆性”的“薄利多销”。
除了从药企自身出发不断提高竞争力外，在今年7月31号，国家医保局官网发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》中有271个药品通过初步形式审核，其中包括了CAR-T疗法阿基仑赛注射液。如果初步形式审查公示通过，则意味着CAR-T疗法可以进入2021年医保谈判的下一个环节，有望通过医保谈判实现降价。
另外，在扩大患者可及性上，商业保险已开始行动。今年7月，在2021年（第38届）全国医药工业信息年会的“首席之夜&泉城论道”的会议上，国海证券股份有限公司首席分析师周超泽表示，国内已经有商业保险开始覆盖CAR-T疗法，如今年7月平安健康险i药保（升级版）的基础药品清单免费增加CAR-T治疗，不久前上线的“长沙惠民保”也涵盖了CAR-T疗法。【4】同时，“降低”制备的生产成本离不开国内CDMO（合同研发生产）企业的努力。在2021年（第38届）全国医药工业信息年会上，东吴证券股份有限公司联席首席分析师周新明表示，经测算，在细胞疗法CDMO的协作下，国产的CAR-T产品有机会降到18万左右，未来甚至可以降到10万以下。【4】
对每一个新鲜出炉的创新产品来说，每一位利益相关方都有自己的立场、偏好和需要优先考虑的事情，也有自己要面临的难题和挑战。多方联手降低成本和费用已在行动，我们相信CAR-T的治疗费用将在不久的未来迎来大幅的降价空间。同时，我们也期待全球通用CAR-T疗法能够得到快速发展，尽早解决目前所存在的治疗范围问题，造福更多患者！
参考资料：
1、癌细胞全消失！120万一针的抗癌药，可以治愈什么癌症？《健康时报》
2、对话复星国际陈启宇：与商保等多渠道合作 降低CAR-T药物价格负担
3、一针120万，需要“私人订制”的抗癌神药，有机会冲进医保吗？《财经大健康》
4、分析师谈CAR-T疗法：未来或降至十万，三五年后激烈竞争《澎湃新闻》