和铂医药：全球首款B7H4/4-1BB双抗在美获批IND!

近日，BioBAY园内上市企业和铂医药宣布，FDA已批准其研发的B7H4/4-1BB双特异性抗体（研发代码：HBM7008）的临床研究申请（IND），值得一提的是，HBM7008已于今年5月在澳大利亚完成1期临床试验首例患者给药，并于本月初获得了NMPA临床试验默示许可。

和铂医药首席医学官Humphrey Gardner医生表示：“作为首款针对B7H4和4-1BB的双特异性抗体，HBM7008有望引领下一代免疫疗法的发展。随着美国临床试验申请获得许可，我们将加快推进该项产品的全球多中心1期临床研究”。

B7H4/4-1BB靶点

B7H4是PD-L1的同家族蛋白，在肿瘤免疫逃逸中起到类似的免疫检查点功能，同时也是肿瘤上高表达的肿瘤相关抗原。B7H4在病人中的表达与PD-L1的表达互补，因此很可能是PD-L1的一个补偿通路，有望在PD-L1低表达或者PD-L1疗法耐药的病人中起到抑制免疫抗肿瘤的功能。

值得一提的是，研究表明B7H4可以抑制T细胞的免疫应答，抑制T细胞的增值，并阻碍CD4+T细胞相关炎症信号通路的激活如Th1和Th17，从而降低相关炎症因子的释放，如IFN-γ，IL-2，IL-6和IL-10等。另外，B7H4在肿瘤的发生和发展中也具有重要作用，如促进肿瘤的增值，逃逸，转移及抗凋亡等。

4-1BB即CD137，是极具前景的抗肿瘤免疫靶点之一，属肿瘤坏死因子受体超家族成员（TNFRSF9），主要表达于活化的T细胞，是T细胞协同刺激分子，其配体为4-1BBL，二者结合可刺激T细胞（和B细胞）活化和增殖。

双特异性抗体HBM7008

HBM7008源自和铂医药独特的创新HBICE^®平台，是第一个靶向B7H4和4-1BB的2+2型对称型双特异抗体。它靶向肿瘤相关抗原（B7H4），通过 4-1BB介导交联T细胞活化。B7H4在多种实体恶性肿瘤中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌。HBM7008仅在与B7H4结合时，特异性激活T细胞，产生抗肿瘤活性。并且只能在B7H4阳性癌细胞中激活T细胞。凭借其对肿瘤的交联依赖特异性和强大的免疫调节活性，HBM7008在临床前研究中显示出优异的安全性和强大的抗肿瘤功效。

▲ HBM7008结构 （图片来源：Harbour  BioMed官网）

HBICE^®技术平台

HBICE分子可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞（例如T细胞或NK细胞）上的CD3分子或者其他共刺激分子（如4-1BB）。HBICE分子将免疫细胞和肿瘤细胞拉近，从而高效地有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止了外周免疫细胞的非特异性活化。另外，HBICE®平台拥有非常良好的灵活性，可以设计出具有不同结构和结合方式的分子，以实现那些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。

▲ 图片来源：Harbour  BioMed管网

HBICE分子通过不同的途径来激活免疫细胞。一方面，靶向CD3的HBICE分子以非MHC限制的方式来激活T细胞，进而克服因肿瘤细胞MHC下调或抗原递呈细胞耐受引起的免疫逃逸机制。另一方面，靶向共刺激分子的HBICE分子可引起肿瘤相关抗原介导的共刺激分子的交联以及下游信号传导通路的激活，为T细胞的完全激活提供了共刺激信号，进而充分活化T细胞，提高其杀伤肿瘤的效力。

结语

据了解，和铂医药正在计划探索HBM7008治疗卵巢癌、三阴乳腺癌、肺癌等多种适应症。

目前，公司通过自主研发、联合开发及多元化的合作模式快速拓展创新药研发管线，包括双抗HBM7022（Claudin18.2/CD3）、HBM7020（BCMA/CD3）。值得一提的是，该公司用于治疗多种实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌及其他实体肿瘤的CTLA-4单抗HBM4003在1期试验中已取得积极成果。相信随着各种双特异性抗体的开发，可以早日造福更多的患者。（相关阅读：和铂医药王劲松点评：双抗企业要有清晰的开发思路和能力）

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