陈列平：我们从抗PD-1/L1抗体治疗中学到了什么
本文共有
2787
字
读完共需
4
分钟
整理丨同写意志愿者 建文、于源
2018年4月9日，耶鲁大学癌症中心免疫学、肿瘤学和皮肤病学教授陈列平在全球华人生物医药创新转化30人高峰论坛上做了题为《What Have We Learned from Anti-PD Therapy》的演讲报告。本文根据会议笔记整理，未经报告人核对，仅供大家学习使用。
从概念上讲，免疫治疗大致分成两类：一类是大家耳熟能详的免疫增强，另外一类新兴的治疗手段就是让免疫系统正常化。
用比喻来讲，把免疫系统视作自来水与水龙头。当水管中间有阻断的时候，正常水流出现问题，犹如肿瘤的免疫反应，解决这个问题通常有两种手段。
一种是加大压力，也就是免疫增强，将免疫反应放大提升到人体可以耐受的程度，其代价就是毒性的出现。很多药物的设计都是以这个概念作为基础。比如说Car-T、IL-2，以超剂量的病人最大耐受程度使用，确实有治疗效果。这一治疗手段的关键在于如何提升水管压力，放大免疫反应。但是因为是以超生理剂量来使用，在产生疗效的同时也会伴随较大的毒性。
另一种解决方式是去除管路中的阻断，达到免疫正常化，选择性地去除阻断，局部解决免疫问题，让水流畅通免疫系统趋于正常又不增加对整个免疫系统伤害。比如，抗PD-1/L1抗体治疗就是选择性地找到免疫系统出现问题的地方，然后把问题纠正，让其回到正常水平。
免疫检查点抑制剂是一个新概念，个人认为也是会造成误导（mis-leading）的概念，很可能导致我们观念上的一些错误。这个概念把所有抑制机理都当成一个机理，这样造成一个概念：只要把这个抑制去掉就可以了，但是要去掉全身的免疫抑制代价就是自身免疫或毒副作用。所以一定要在免疫出现缺陷的地方选择性地使得局部免疫“受阻”恢复正常，达到治疗目的。
免疫增强这个概念很早就已经提出来了，但是大部分人不同意，主要原因是当时还没有成功的例子。现在已经有了成功的例子。是认真思考这一途径的时候了。
通过增强免疫来治疗肿瘤，目前有：
细胞因子：IL-2, IFNs：用于治疗黑色素瘤，肾癌，白血病
肿瘤疫苗：provenge用于治疗前列腺癌
抗CTLA-4抗体（ipilimumab）：去除抑制提升整体免疫水平达到治疗目的，用于治疗黑色素瘤
其他如CD3/CD19双特异性抗体以及细胞治疗。这两个领域非常活跃，也有成功的案例。
目前FDA批准的药物大多局限于对少数有选择性的肿瘤有效，一旦推广到其他常见的肿瘤基本上就是失败的例子。
例如IL-2，用在黑色素瘤、肾癌有效，IFN对于个别白血病有效，而扩展到其他癌症，失败的数量大大超过成功的例子。肿瘤疫苗有一个成功的例子。我曾经翻过记录，有超过1500例全部失败。CTLA-4用于黑色素瘤在没有产生效果前就已经产生很大的毒性，对很多实体瘤如肺癌，卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌则无效。Car-T在血液癌症上有效，但是对实体瘤没有见到很好的效果。
以上问题的产生个人认为是观念上的不同造成的。一个是如何提高免疫，一个是如何改造免疫微环境。很重要的一点就是肿瘤免疫的微环境，很少有免疫缺陷会影响到全身，大部分情况下机体的免疫还是正常的。除非这个病人使用化疗或者全身放疗，这些手段会使病人全身产生人为免疫抑制。否则很少有病人会产生全身免疫缺陷。
我们在20几年前有一个观点认为在肿瘤的周围可能会出现有强的抑制，这在当时是很有争论的。当时有一个很重要的现象就是，在免疫反应的过程中，特别是人体，有一个矛盾的现象，在外周血或者淋巴器官，可以检测到正常的免疫反应（淋巴细胞），但是肿瘤还在生长。这个现象很奇怪，也就是说肿瘤生长和免疫反应是分离的。
针对这个现象，我们当时认为是肿瘤周围（微环境）出现了很大的问题（当然最后要拿出证据，证明是有效的）。肿瘤周围的微环境免疫反应相对还是正常的，即使是在晚期的病人，也是基本正常的，而异常是在微环境中出现的。两种观念产生两种治疗手段，其结果也会完全不同。免疫增强就是把所有的免疫反应的每一步都放大，代价就是出现很大的毒性。免疫正常化，首先是特异性的鉴定出现问题的地方，然后让其回到正常，就不会超过生理的水平。如果这个机制普遍存在，在各种肿瘤都存在更广泛的应用价值。抗PD-1/L1抗体治疗已经有20多种适应症，在临床上出现了较好的效果。这种方法的局限在首先要非常准确的找到到底缺陷在什么地方。
下面是对PD1/L1的一个总结，我们觉得主要有这三方面的贡献：
肿瘤免疫反应正常化，不是免疫反应增强，如果是增强也是把这个缺陷去掉的增强；
改善肿瘤微环境；
重新设置免疫反应；特别是到肿瘤晚期，肿瘤环境出现了各种各样的抑制因子，但是常常会有一个主要的抑制因子，只要把这个改良，其他的都可以自动纠正，只要去掉一个抑制分子，整个免疫微环境都发生改变。问题是微环境的整体改变为什么有的时候会出现，有的时候不会出现，这是我们今后重要的研究方向。
Checkpoint是一个容易引起误导的概念，主要问题是这一概念认为抑制因子功能一致，只要找到一个抑制分子，把它去掉，就可以了。但是问题是很多抑制分子是维持正常生理功能免疫反应达到内稳态必需的，一旦去掉后，会导致整个系统失衡。CTLA-4治疗就存在这个问题，CTLA-4严重缺陷的小鼠或者CTLA-4 突变的病人就会有严重的免疫缺陷，而免疫缺陷是肿瘤特有的，也就是肿瘤存在，才会有这些情况的出现，肿瘤在正常情况下这个机理不应该出现。阻断B7s/CTLA-4对于肿瘤治疗不是一个必需的。到底是增强还是抑制有待认真考量。
目前联合用药非常的流行，还处于经验式阶段，大家把常用的肿瘤药随机组合在一起，希望可以得到更大的效果。但是这种做法，无法达到真正的增强。我们进行这样的组合设计，很希望形成一个放大效应而不是简单的相加，如果是相加的话，先用一个，再用一个，就可以达到效果。但是要达到放大效应，是对科学家们智慧的挑战。
现在有很大一部分治疗，实际上是损伤了肿瘤的微环境的免疫反应，而这正是免疫正常化的重要环节。现在的Car-T治疗，能不能实现T-细胞有效的扩增，激活免疫反应是关键。很多细胞杀伤性药物，只能达到短暂的治疗效果，损伤了免疫系统，长期来看是致命的，如何增强长期的效果才是重要的特征。在治疗的时候，杀掉肿瘤的同时，把免疫系统也杀掉了。最可悲的是，我们在做化疗的时候，其实是在破坏免疫的安全，而化疗的终点，就是免疫系统破坏的终点甚至造血系统几乎是不可逆的衰竭的时候。
现阶段对于免疫治疗的机制和原理有了更广泛地了解，关键在于如何用来指导我们后期的工作。免疫治疗还有很多基础的工作需要做，基础的东西没解决，只是简单的加减乘除，还是会遇到很多障碍，不过我个人还是充满信心。免疫正常化是一个可实现的理想化的状态，而不是通过增加机体耐受的能力，加大毒性来实现。现在可以把毒性降到非常低就可以达到免疫治疗的效果，将来可以找到更好的方向，让肿瘤患者得到更好的治疗。
由论坛组委会主办，CST全球创新和转化合作中心承办的首届全球华人科学家创新转化三十人高峰论坛于2018年4月9日在上海东郊宾馆成功举办。
论坛的使命是助力实现华人科学家的全球崛起，增强华人科学家在国际舞台的影响力和领导力，建立生物医药创新的和转化的Ecosystem，培养顶尖的学术人才、管理人才及多层跨界人才。论坛邀请了30位来自海内外的一批有担当的科学家／医学家、有情怀的企业家、有远见的投资家们担任嘉宾，就全球华人科学家在创新转化领域中今日的成就，明日的机遇与挑战进行了探讨。会上首次设立了“全球华人科学家-卓越创新转化奖”，耶鲁大学免疫学、肿瘤学和皮肤病学教授，耶鲁癌症中心免疫部主任陈列平教授荣获该奖项。
论坛发起人及组委会
陈列平（耶鲁大学）董增军（CST） 李子海（南卡医大） 董晨（清华大学医学院） 鲁先平（深圳微芯） 傅新元（南方科大） 程永庆（三元基因） 徐国良（复旦／中国科学院）刘持金（泛太平洋集团）
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
版权申明丨欢迎转发朋友圈
投稿邮箱丨txy@tongxieyi.com
商务合作丨010-83634390 / 010-83634290
君子之交，始于点赞▼