写意问答丨陈洪博士答疑有关物质、含量测定及残留溶剂检测问题
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整理丨同写意志愿者文辉、玉琼
2018.05.02
陈洪博士答疑有关物质、含量测定及残留溶剂检测问题
近日，同写意论坛第72期活动——国际通用技术要求下的药品质量研究论坛迎来400余位参会代表，期间，以岭药业研究院生物化学药研究分院副院长陈洪就如何做好药品质量研究中的元素分析及复方药物分析做了专题报告，会议期间陈洪博士在与会者微信群回答了大家的提问。
陈洪博士对元素杂质问题的答疑见药品质量研究中的若干元素杂质问题一文，他将受邀在同写意论坛76期活动——全面解析注射剂一致性评价政策法规与关键技术活动上详细讲解注射剂一致性评价中的元素分析，敬请关注。
Q&A
01 / 一个复方制剂，A对碱破坏很敏感，而B对碱破坏比较稳定，在做A+B强制降解试验的时候没法保证两者的碱破坏程度均在5%-20%，此时应该怎么做？只做到碱敏感成分破坏5%是否可以？
答：A或B只要在某一个条件下降解5%-20%就行，不一定要在同一个条件下同时达到降解5%-20%。强降解试验是对所建立分析方法的分离能力的考察。只做到碱敏感成分A破坏5%是可以的。
02 / 如果复方制剂有关物质采用同一方法控制，对于未知杂质的可接受标准以哪个组分计呢？大组分还是小组分？
答：复方制剂A和B在一个方法下进行有关物质强制降解试验，可能需要进行很多试验，来确定A或B可能出现降解杂质的位置。需要分别找到并标出A最可能出现降解杂质的位置（RRT）和B最可能产生降解杂质的位置（RRT），然后将这些杂质峰与复方制剂的样品比较。所以在写方法sop的时候，就可以把RRT多少的峰定为杂质A的降解杂质，如果出现这些峰的话，就按A算。B同理。
03 / 如果原研同时做了复方和单方，但是有部分降解杂质在复方控制了，而单方没有控制。我们查阅了文献，找到其机理为氧化降解产生，并进行了多批次的检验，发现单方制剂的这部分降解杂质在稳定性试验过程中出现增长，但检出量低于鉴定限，我们在做单方开发时是否需要将其定位为已知杂质进行控制？如果订入到质量标准，在审评过程中是否会认为立项依据不足而不通过？
答：如果这部分降解杂质不超过质量标准，也不超过单方制剂的未知降解产物鉴定限（一般为0.2%），其实不需要鉴定出来，也不需要订到质量标准中，用未知降解物控制就可以了。这个策略很好，有时我们知道很多已知杂质、已知降解物从来不会增长，或者增长得很慢，这时作为未知降解物控制就可以了，不一定用已知降解物控制。
04 / 在制剂有关物质测定方法开发时，由于辅料的原因，发现样品很难完全溶解，那么可以采用过滤，萃取等对样品进行前处理后再进行测定吗，如果可以，如何进行有说服力的验证，您有这方面的案例吗？
答：片剂或胶囊样品是可以不完全溶解的，除非是注射剂。可以加入溶剂处理后，过滤。而且做溶出时的溶出样品也要过滤。
05 / API水杨酸二乙酸以水杨酸和二乙胺反应而成，需研究分析可能存在的游离态水杨酸杂质，而且极有可能存在。但水杨酸二乙胺和水杨酸在HPLC条件下的色谱行为一致，无法建立有效区分二者的方法，请教该如何处理？
答：这个问题首先要区分是色谱分离的问题，还是稳定性问题。水杨酸二乙胺容易水解变成水杨酸，如果水解了不稳定的话，需要更换溶剂或调整稀释溶剂的pH值，使水杨酸二乙胺保持稳定状态。如果水杨酸二乙胺未发生水解，可以通过调节流动相的pH值或更换色谱柱的方法调整保留行为使它们分开。由于杂质的酸碱性不同，在不同的pH值情况下色谱行为不同，应该很容易分开。需要更多有关色谱柱、流动相、检测波长和样品制备方法的信息，才能具体问题具体分析。我以前做过一个阿司匹林制剂。由于阿司匹林是水杨酸的乙酸酯，很容易水解成水杨酸。所以没法判断是溶液不稳定而生成的水杨酸还是样品本身带有的水杨酸杂质。按照药典的方法配置溶液后会形成水杨酸，我们通过调节溶液的pH值来控制阿司匹林的水解，使阿司匹林稳定，不产生水杨酸，这样测得的结果就真实反映了稳定性试验中降解产生的水杨酸。USP药典中水杨酸的浓度可以达到3%。
06 / 一个项目的含量方法是参照美国药典方法建立的，要求杂质E与主峰分离度大于2.0，我们可以达到，但是主成分的一个已知杂质D（小于0.2%）与主峰重合，那这个含量方法的专属性算合格吗？杂质D在药典有关物质方法里的要求也只是与主峰的峰谷比大于3.0，这样是否可以推论含量方法中杂质D对主峰的干扰可以忽略呢？杂质D是工艺杂质，以往的稳定试验证明几乎不增加。（王颖）
答：含量的专属性就不应该在主峰的位置上有杂质干扰，这按理说是不符合专属性要求的。但是如果杂质含量低于0.2%，影响非常小的话，你在做含量专属性方案的时候，需要特别强调低于0.2%的杂质干扰可以定义为没有干扰。这个没有明确的指导原则，需要有科学的判断。因为0.2%的干扰程度是远低于HPLC方法的分析误差的，所以可以在可接受标准中规定0.2%以下的杂峰可以定义为无干扰。
07 / 含量和溶出方法学验证中对回收率的要求是98-102％，那对于小规格制剂（低于5mg）这个标准是否可以放宽？可以放宽到多少呢？ （回忆的沙漏）
答：一般制剂的含量范围要求是90%-110%，这个范围是比较宽的。含量测定方法一般规定回收率范围为98%-102%。但是对于低规格制剂（5mg规格不算低），可以把测定的浓度定得稍微高一点，峰面积最好保持在一百万或者五十万以上，回收率RSD应该可以满足要求。由于本品是低规格，可以将含量回收率范围放宽至95%-105%。
08 / 三类溶剂如果在最后合成步骤使用，其残留量小于限度的10%，可否不定入质量标准？还是最终合成步骤中用到的溶剂都需要定入质量标准？
答：残留溶剂最后一步工艺，如果加入了有机溶剂的话，不管是否高于或低于限度的10%，都要定入质量标准。
09 / 一种方法同时检测多种溶剂的残留，并通过方法验证。如果按小于限度的10%不定入质量标准，假定只有1种溶剂定入质量标准，在样品检测时，对照溶液其他溶剂还需要加入吗？如果不加入，其他溶剂出峰处的小于10%的峰会否被认为是未知峰？（时晓燕）
答：如果质量标准定了这个溶剂，就直接用这个溶剂配对照品，不管其他峰，用已知的残留溶剂对照进行定量分析。残留溶剂的方法没有未知杂质的概念，他所有方法都是进行外标法来进行残留溶剂的检测。
报告嘉宾介绍
陈洪 博士
以岭药业研究院 生物化学药研究分院 副院长
河北省“百人计划”医药专家和外专局特聘专家。美国Cleveland State University分析化学博士，Cleveland Clinic Foundation博士后。拥有23年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和国内以岭制药丰富的工作和管理经历；曾担任过Teva的分析和技术总监以及美国Nexgen Pharma研发总监和高级总监。领导和参与30多个新药和仿制药研发，一个一类新药（Entereg）和11个ANDA固体和液体制剂获得FDA批准上市。现领导以岭药业化药新药研发、一致性评价工作和国际制剂注册申报，有着丰富的团队建设、项目管理、国际认证、研发质量体系建立、制剂注册申报的经验。
被评为同写意论坛第72期活动“国际通用技术要求下的药品质量研究论坛”最受欢迎报告人。
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