写意问答丨药品质量研究中的若干元素杂质问题
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整理丨同写意志愿者 文辉、玉琼
2018.04.28
药品质量研究中的若干元素杂质问题
近日，同写意论坛第72期活动——国际通用技术要求下的药品质量研究论坛迎来400余位参会代表，期间，以岭药业研究院生物化学药研究分院副院长陈洪就如何做好药品质量研究中的元素分析做了专题报告，会议期间陈洪博士在与会者微信群回答了大家的提问。
陈洪博士对元素杂质深有研究，“FDA对元素杂质的法规要求及其对注册的影响”一文在同写意微信公众号发布后深受好评，他将受邀在同写意论坛76期活动——全面解析注射剂一致性评价政策法规与关键技术活动上详细讲解注射剂一致性评价中的元素分析，敬请关注。
Q&A
01 / 如果小于控制阈值的元素，通过评估后不加入质量标准，那么不加入标准元素的验证是否做全验证，还是做简单验证就可以？
答：对于风险评估的所有元素，当杂质都低于30%阈值的时候，所用的分析方法要不要做全验证的问题，我的回答是要，这是必须的。否则，你怎么知道你的数据是低于30%阈值。为了得到准确的数据，方法就必须进行全验证。
02 / 不加入质量标准的元素，是否需要进行周期性评估？
答：不加入质量标准的元素是不是要周期性的进行一个评估？昨天我也提到了，需要根据你的sop评估。如果是我的话，我会加进去，这样就能更全面地评估产品全生命周期元素杂质的影响。每年用验证过的方法监控一批，检查元素杂质是不是还在30%阈值以内，如果生产批次比较多，每十批检查一遍。这完全取决于你的产品和你对这个品种元素杂质的风险评估。
03 / API在最后合成步骤加入的元素，一定要加入质量标准吗？
答：最后一步引入的杂质，应该受到控制。这跟残留溶剂的原理一样，由于是最后一步加进去的，有时去除不干净可能会带入，而且每批之间的影响，可能不好把控。由于是风险评估，我会把它加进去，对每一批样品进行检验。
04 / 口服制剂只需考虑1类和2A类，以及特意加入的，如果API工艺中用到了不锈钢或搪玻璃设备等，可能会引入Mn、Mo、Si、Al等元素，也都不需要考虑吗？
答：如果不锈钢生产设备中含有的这些元素是在ICH范围内的，需要进行评估。如果不在的话，不需要在这个地方评估。但是需要做工艺验证，在设备使用过程中，在最差的条件下，这些元素是否产生。可以做空白批，因为设备主要是怕被酸腐蚀。如果是固体或者API物料用的特别多的话，可以用验证批的样品测定不锈钢元素，保证不锈钢表面不被腐蚀。
05 / 2B类元素杂质的限度也很低，比如Tl才8g/day，为什么在风险评估时不需要考虑2B类元素呢？ 2B类元素的限度也普遍低于3类，这样的情况下，即使考虑3类也不需要考虑2B类，是什么原因呢？
答：举例：铊元素具有很高的毒性，但是在ICH Q3D列表中也没有对它进行控制，就是因为自然界中铊元素的含量很少，不容易造成药品污染。除非故意添加或者工艺过程中接触到，所以不故意添加的话基本不监控。2B类元素虽然限度低，但遇到的机会微乎其微，除非故意添加。对元素杂质的控制和风险评估确实是基于两个方面。除了考虑元素杂质本身的毒性外，还需要考虑自然界存在的这些元素造成污染的可能性以及你的考量，所以ICH和FDA对一些毒性稍大的元素，也没把它列在1类、2A类、2B类或3类之中，就是考虑到被其污染的可能性非常小。
06 / 金属杂质若使用限度方法，是不是就不能再使用控制阈值了？即不管是否低于控制阈值，都应订入质量标准？
答：限度法也可以用来判断元素杂质是未检出、30%阈值还是100%阈值。只要在限度法验证中除了有LOD，100%阈值对照品溶液，再加入一个30%阈值的对照品溶液即可。当然，限度法的系统适应性还是要用100%阈值对照品溶液来做。我们做了很多试验，大部分药品都不含元素杂质，即低于LOD水平。所以，限度法可以用来检测元素杂质含量是否低于30% 阈值，从而判断要不要订入质量标准。
07 / 元素杂质30%阈值是根据主成分的量还是样品量，这个数据依据来源于哪里呢？
答：这是两个问题，1）30%阈值是根据药片或注射剂的整个重量或体积来定的，不是根据API来定的。因为元素杂质的来源有5方面，API只是其中的一小部分，大部分是辅料、生产过程中使用的设备、溶剂、还有包材带入的。对固体制剂而言包材的影响比较小，对于半固体和液体制剂，包材的影响也应考虑进去。2）30%这个数据依据来源于两个指导原则，第一个是ICH指导原则，其中提到6批中试批，3批商用批。第二个是USP<232>，也提到用30%来判断。所以，一般用30%来控制要不要订入质量标准。
08 / 如果根据剂型、元素PDE和日服用量10g，计算API中各金属元素的含量。检测验证3批，各元素检测结果均小于限度值是否就可以不订入质量标准？
答：是的，可以根据日服用量10gAPI来判断，如果他们低于限度值的30%是不需要加入API的质量标准来进行控制的。
09 / API中的金属元素杂质的限度可否以制剂最大日服用剂量中活性成分的量计算？
答：API没有必要订限度，只是要进行检测。因为你现在还没有制剂，也不知道API的用量。你可以假设用10g，来满足ICH、USP对其ppm的要求即可。
10 / 金属元素杂质的检测可以是限度方法也可以是定量方法，这两种方法验证起来的难度、时间是不一样的，您更推崇那种方法？我个人认为对于这种ppm级的杂质，做一个限度方法就足以保证药物的安全性。
答：我完全同意，是我的话也会用比较简单的限度法来检测，而且是为了实现比较简单地进行一个产品的风险评估的分析方法的确认验证。但是也要具体问题，具体分析。如果这个元素是有意加进去的，这类似于API在合成过程中加入的催化剂，需要有一个量的控制。所以在大部分情况下，根据实际需要来进行确认。其实我一直推崇限度法对杂质的控制，不仅是元素杂质，还适用残留溶剂、普通杂质、基因杂质等所有杂质。我的原则是，如果普通杂质都低于100pm，我不会用定量的方法。残留溶剂如果也这么低的话，我也不会用定量的方法。我们考量的东西就是风险评估。低于这个值这个品种就是安全的，高于这个值就是不安全、不合格的，就这么简单。如果时间有限，或者你觉得没有必要的话，可以用限度的方法来检测。
11 / 其他类元素中的Na、Ca都是工艺中常用的，对于这种低毒性的元素需要评估吗？
答：不用。
12 / 铁在原来的EMEA中有标准，那么一般用EMEA还是21 CFR标准？
答：报美国就用CFR，欧盟就用EMEA，报中国就选低的。
报告嘉宾介绍
陈洪 博士
以岭药业研究院 生物化学药研究分院 副院长
河北省“百人计划”医药专家和外专局特聘专家。美国Cleveland State University分析化学博士，Cleveland Clinic Foundation博士后。拥有23年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和国内以岭制药丰富的工作和管理经历；曾担任过Teva的分析和技术总监以及美国Nexgen Pharma研发总监和高级总监。领导和参与30多个新药和仿制药研发，一个一类新药（Entereg）和11个ANDA固体和液体制剂获得FDA批准上市。现领导以岭药业化药新药研发、一致性评价工作和国际制剂注册申报，有着丰富的团队建设、项目管理、国际认证、研发质量体系建立、制剂注册申报的经验。
被评为同写意论坛第72期活动“国际通用技术要求下的药品质量研究论坛”最受欢迎报告人。
第74期—2018两岸医药品合作论坛-大陆医药管理新制下的契机与策略
第75期—注射剂一致性评价政策法规与关键技术🔥
第76期—新药中美双报之法规把控与申报实践🔥
❈同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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