写意人物丨对话童伟勤：当前制剂研发人员关心的若干问题

▲10月底，同写意将在苏州金鸡湖畔举办15周年全球生物技术前沿千人大会，汇聚近200位新药领军人物，点击查看详细日程。

采写 / @写意君

整理 / 意药同萌 @林药师

编辑 / @Meiko

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曾任诺华制药开发的执行总监，领导美国分公司所有制剂的开发工作后任以色列梯瓦制药副总裁及美国纽约Pomona研发中心负责人九年的童伟勤博士，分别于2016年和2018年三次参加同写意大型论坛（44期、70期、82期），并就药物一致性评价，口服固体制剂和复杂注射剂的研发做报告，三次均被评为听众“最受喜爱的报告人”。
10月31日，童博士受邀作为同写意15周年大会分论坛六改良型药物创新的会议主席，并在会上做药械组合案例分析的报告，他同时也是分论坛五《化学创新药临床用药研发生产及MAH管理》的报告人，报告题目是：新药制剂从研发到生产中常见的挑战和应对策略。
近期，程增江博士就目前制剂产品研发大家最关心的一些问题，与玻思韬的童伟勤博士就当前制剂技术的人员关心的一些热点问题进行了访谈，访谈内容供大家参考。

童伟勤博士在同写意论坛第82期活动现场

Q

程博：从2015年开始的仿制药一致性评价，您认为国内仿制药研发水平的现状如何？是否有所提高？

童博：我2017年到玻思韬后，接触了国内很多公司，感受到很深的一点是国内对制剂的重视程度提高了很多。以前大家对制剂不太重视，因为可以作假，制剂水平高低没有区别。现在大家明白了做制剂是有很多技术成分在里面的。刚开始神话了制剂，迷信所谓的“高手”、“大咖”。大家对产品研发有一个理解的过程，对制剂的重要性的了解深入了很多：从一开始认为不重要，再到认为很重要，然后到一个理性的认识的过程。一些难度较高的制剂，像奥美拉唑、雷贝拉唑肠溶制剂，很多公司的研发人员从理论到经验都不足，第二是设备也没有跟上，比如流化床，没有露点控制，温湿度控制不到位，对于一些多层包衣工艺，质量和一致性没有办法控制。
从制剂人员，研发团队到设备和质量体系，不少公司都还做得不是很到位。另外，目前国内做的很多都还是比较基础的一些仿制药，比如一致性评价的品种，和印度、美国比还是有一定差距。

Q

程博：您认为差距在哪里？

童博：差距主要在法规的完善程度，监管部门和企业的经验。
在美国，FDA标准尽管总在不断提高，但相对完善，工业界也都清楚什么要做、为什么要做。
而国内才开始进行一致性评价，刚开始国内监管部门对企业的信任程度可能也还不是太高，提出的一些要求比如多条溶出曲线必须一致、必须连续生产三批等，可能还是出于防止企业造假的考虑。
但随着发展，企业和药监部门也逐步相互理解、相互信任，越来越理性。差距会很快缩小。

Q

程博：是不是现在大部分品种国内已经能仿制，只有少部分不行？

童博：从技术角度来看，是的。国内4+7一来，大家都有疑虑，仿制药还有没有意义做。但是请大家考虑一下这两个问题：一、美国市场90%都是仿制药，美国人用的仿制药，中国都有了吗？没有，所以还要做仿制药。二、中国仿制药和美国的仿制药上市时间同步或更早了吗？没有。所以还是要做仿制药。
为什么我们不能挑战专利，和美国的仿制药同时或更早上市？4+7一来，以后的趋势必然是往难度高的仿制药或是505b2的方向发展。发展新药毕竟风险很大，很多做新药的公司必然还会回来做仿制药。从某种意义上说，中国目前的仿制药只做了一半：既按照原研做一模一样的，但是更重要的是，如何绕过专利，做到和原研等效，这才是真正的难点。需要很多的创新。

Q

程博：企业挑战专利成功的意义是？

童博：这要看每个国家的专利情况。很多产品，它的剂型的专利、晶型的专利，又在化合物专利过期后，延长保护期很多年。
国内目前还没有像Hatch-Waxman法案这样鼓励挑战专利的政策，但我觉得以后会朝这个方向发展，不可能让原研药品那么长时间卖那么高的价钱，总会有一些办法和机会挑掉专利。我看到国内经常是走专利无效的路子，国外很多的是走不侵权，也就是绕专利，大家打官司然后庭外和解。无效掉专利是大家都捡便宜，这样的后果可能是没有人愿意去做。

Q

程博：现在一些做仿制药的制剂人员会转成去做创新药制剂，他们需要怎么调整技能？

童博：做仿制药，以前很多药物的性质还是比较好成药的，而很多新药，从高通量筛选开始，很多化学物质的溶解度很低，制剂研发人员用无定形、表面活性剂、软胶囊、liquid base assistant等技术手段会更多。作为制剂人员，首先最重要的任务是和做化学、生物的人一起，把候选化合物选出来，用剂型的方法增加它的稳定性和生物利用度，提高它的成药性。
第二个任务是尽快把它推到市场，抢时间，然后利用制剂技术帮助公司延长产品的生命周期，这就是505b2。
理论上讲，只要新药原研公司做的好，别的公司是没有什么机会的，但是大部分新药公司没有延长产品生命周期的概念，这就给了其他公司机会。

Q

程博：因为以往做仿制药形成的定式，我们做新药因为怕最后审批通不过，往往力图研究的尽善尽美，但是现在的理念是快速上市，这该怎么平衡？

童博：这次同写意第五分论坛，我会讲这些。做新药制剂我认为三个问题最重要：第一，如何以最快速度、用最少的化合物的量把制剂搞出来？第二是怎么样做到一开始做的剂型和最后上市的剂型尽量做到一致？很多人认为只能先做胶囊剂，但是我可以用同样快的速度、同样少的API用量，就把片剂做好。很多人认为不可行，但是其实是可行的。
因为药物的化学稳定性是由化学结构决定的，但是压片等工艺却是由物理性质决定的，所以，如果知道了这个药物的物理性质，可以找一个物理性质差不多的化合物来代替它进行研究，或是凭借以往大量的经验来指导开展研究。我们可以先用很少量的药物，研究一下化学性质、溶解度什么的，然后再从物理性质的角度进行研究，比如晶型不能变化很大，不能先是用的针状结晶，后又是用粉末。我们可以将化合物微粉化，使之都成为微粉状粒子，这样除了粒子的表面能有些差异外，物理性质就都差不多了。如果主药在片剂中含量很低，比如50mg、20mg的药物加到100mg、200mg的辅料里面去，经常不会产生太多影响。但是，如果剂量是500mg，要做成700mg的片剂，那就需要多一些API来研究了。最后，和做仿制药不同的是，做新药不可能等制剂，所以大家都会用保守方法去做新药制剂，用最稳定的晶型、用简单的方法、用最保险的方法往前推进。
在这个过程中，要把所有的环节都考虑到，由于可能会出现意料不到的问题，所以尽量考虑各个环节的风险。做新药制剂把这三个方面搞定就不会有太大的麻烦。

童伟勤博士在同写意论坛第44期活动现场

Q

程博：对于中国的药品集采，企业需要降低成本，有哪些办法？

童博：有两个途径降低成本：第一、降低生产的人的成本。到便宜的地方做，并提高工作效率。
和国外比，国内工厂的利用率太低，在国外，企业利用率如果不到90%，就要倒掉了。第二是原料药和辅料。
辅料国产的比较便宜，可考虑是否能替换，在研发的时候就要考虑如何将成本控制到最低。

Q

程博：在研发的环节上，调换辅料的种类和厂家是降低成本的方法是否是重要的途径？

童博：是的，还有一个方面是工艺，比如从湿法制粒，变成干法制粒或粉末直压来节省时间，使制备时间从8个小时变成4个小时，这样节约时间成本，但是也要看品种，不能为了省一些成本而影响产品的成功。
但是目前国内最大的问题其实是厂房的闲置问题，浪费更严重。

Q

程博：你是怎么带你团队中的年轻人的？如何成为一名优秀的制剂研发人才，他们应该如何积累？

童博：我用人的理念，首先是看人品，人品要正，这样造假才不会出现。第二，理论一定要弄明白，药剂上有什么问题都能从理论上找到原因。我们的年轻人来自不同的学校，我首先鼓励他们把基础打牢。有问题出现的话，我们会组织大家讨论问题产生的原因和解决的方法。第三，要善于积累，成功的经验、失败的经验，大家在一起总结并分享。从自己的经验总结、从别人的经验总结、从文献中总结，举一反三。有时候我招聘时并不看重有没有实际经验，我看重的一是理论基础好不好，二是愿不愿意学习、愿不愿意总结。最后一点，员工在帮公司做事的同时，是不是也培养了自己？公司要为员工着想，这样员工才会对公司忠诚、才会有归属感。

Q

程博：理论方面怎么增强？

童博：理论方面，如果叫员工读书的话，会比较死板。
我一般通过分配任务让员工把理论弄清楚，比如测溶解度、做稳定性等，去了解做溶解度有什么方法？理论上是怎么回事？为什么要做稳定性？法规上什么要求？稳定性是怎么回事？哪些因素会影响稳定性？
这时，员工就会自己找书读，并且针对这些议题，给个机会让他们present一下。我的理念是要先把理论想清楚了，为什么要去做才去做，试验并不是做的越多越好，要做到点子上。比如包衣，要先查查文献，搞清楚包衣的原理，哪些因素会影响包衣？要怎么做QbD？把影响包衣因素的鱼骨图给画出来。给员工时间让他去想该怎么做，而不是直接告诉他要做什么。

Q

程博：您刚讲的QbD，您觉得它是一种理念，一种工具，还是一种花里胡哨的东西？

童博：如果你把问题想透了，就会明白实际上QbD本来就是要这么做，它不是花里胡哨的东西。QbD很重要的一点就是要把理念理出来，同时配置很多因素，哪些固定、哪些要变。比如湿法制粒的工艺，加水的量、时间、搅拌速度等等因素，如果你要全部研究，搞个统计学的DOE，那要做很多批。
我们可以根据经验，固定几个参数，这样做实验的量可以控制。现在做仿制药、做新药都需要QbD，但是做QbD不等于DOE。

Q

程博：怎么看待制剂技术在505b2药物开发方面的潜力和机会？

童博：大多数505b2都是制剂技术。其他的方法，比如增加适应症什么的，还是少数。
缓控释只是制剂技术的一部分，还有将给药装置结合，比如防止药物滥用，也是制剂技术的一部分。还有微球、脂质体、纳米制剂，也是制剂技术，还有就是注射改口服，提高口服吸收生物利用度等等，都是制剂技术。
从仿制药的角度来看，比如微球，换种制备方法来做微球就是另一种产品。

Q

程博：将普通制剂改为缓释的机会还多吗？

童博：缓释的机会还是有，但是不太多，因为现在很多药物一天吃一次。对于老药而言，因为原研公司可能已经做了，别的公司来做老药的缓释机会不多了。
新药公司如果做的好的话，应该不会给别人做505b2的机会，但新药公司可能不太重视改良制剂，会给我们留些做505b2的机会。

Q

程博：您对同写意印象最深的地方是什么？国内外还有什么好的专业会议？

童博：同写意专业水平比较高，请人方面比较下功夫，而且理念和我比较接近：请有着不同想法的人来进行辩论，把事情讨论的比较深入、比较透彻，在培养讨论氛围方面比较有特色。会议开完后，还有群继续进行深入讨论。
在选场地方面也很有特色，让参会的人不光学到东西、结识朋友，有了比较好的经历，留下了深刻的印象。美国AAPS办的会议不错，挺有用。

童伟勤

美国奥思达药业总裁

广州玻思韬控释药业首席科学官

童博士曾任以色列梯瓦制药副总裁及美国纽约Pomona研发中心负责人。
2008年加入梯瓦之前，他是诺华制药开发的执行总监，负责美国分公司所有制剂的开发项目。在加入诺华之前，他在葛兰素史克任职11年, 一路从事制剂研发和管理工作。从业30年来，他成功地开发或指导开发了30多个上市产品，销售超过几十亿。
童博士著有超过70篇学术论文、书刊章节和公开讲演，贡献超过20项发明专利。他发表的研究“原位盐筛选”获得美国AAPS杰出稿件奖。
他经常受邀在国内外讲演。在过去的十几年间，他一年至少一次来到中国参与各种会议讲演，其中包括美国制药科学家协会/中国药学会联合会议、北京国际生物医药产业发展论坛、上海国际生物技术与医药研讨会Bio-forum，以及亚洲雅顿会议Asia Arden Conference。
1991年他在爱荷华大学获得制药学/物理药学博士学位。 
童博士分别于2016年和2018年两次参加同写意大型论坛，并就口服固体制剂和复杂注射剂的研发做报告，两次均被评为听众“最受喜爱的报告人”。

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