写意报告︱王在琪：导致NDA撤回临床失败源头案例分享
应同写意邀请，应世生物CEO王在琪博士在同写意106期论坛—“2020新药临床研发成败案例分析”上做了《导致NDA撤回临床失败源头案例分享》的报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。
王在琪博士在同写意106期活动作报告
药物研发非常不容易，我们的成功是基于失败。做药一般来讲有两个风险，一是靶点的风险，二是化合物的风险。
经常看到一些靶点没选对，怎么做也做不成。但靶点选对了以后，如果做开发过程中犯一些非常低级的错误，最后也会导致失败。
王在琪博士
应世生物（上海）科技有限公司董事长兼CEO
王博士具有美国内科医生和临床药理资格证书，有近二十年临床研究经验，从首次人体到IV期临床试验，在多个治疗领域、多个国家、多个著名的制药企业积累了丰富的国际临床研究经验；王博士先后在美国礼来、先灵葆雅、默沙东工作，并于2009年在新加坡建立MSD临床转化医学中心，2011-2017年为默沙东中国临床研究负责人，带领团队完成了多个新药的注册和批准。2017-2018担任罗氏上海创新中心负责人，现任应世生物科技有限公司董事长 CEO。
王在琪博士是同写意新药临床研发俱乐部常务理事。
01
案例介绍
跟大家分享一个多年前我在先灵葆雅做的一个案例。我们从日本引进一个被别公司抛弃的药，我们呈交了美国和欧洲的新药申报（NDA）。NDA推上去两年半以后又撤回来。这个案例有很多教训。
这个产品是T-3811，英文名Garenoxacin，是日本Toyama公司开发的抗菌素，是me-too药。它的适应证覆盖了革兰氏阴性菌和阳性菌，针对抗生素耐药也非常有效。
1998年，BMS从Toyama获得全球开发权，在2003年完成临床开发，准备报NDA。2003年报NDA的时候BMS将权益退回Toyama。
2004年先灵葆雅获得除亚洲之外的销售权，先灵葆雅当时认为能够挽救这个药。我们花了两年时间，在2006年2月呈交美国及欧盟的NDA，然后于7月和8月分别从EMA和FDA撤回申请。具体原因后面会跟大家分享。
这个药没有由此结束，2007年日本获批。2019年这个药由深圳万乐药业引进中国，7月获批进口，预计2021年3月开始销售。
T-3811，甲磺酸加诺沙星，广谱抗菌素，可以克服耐药。它有很好的用途，这可以口服和静脉给药，口服吸收不受食物影响。
并且，针对肝肾功能不良的患者，剂量不用调整。它的适应证非常广，急性细菌性气管炎、急性细菌性鼻窦炎、社区获得性肺炎、皮肤感染、复杂皮肤及皮下组织感染包括糖尿病足、复杂腹腔内感染，包括术后及记性盆腔感染。1998年市场预测年销售可高达5亿美金，相当于现在的20亿美金。
02
原因分析
BMS把这个产品引进时，预期值很高，项目推进迅猛，5年的时间（1998-2003）做了包括FIH和30多个临床药理相关的临床试验，做了3个II期， 7个III期临床试验，共3千多人服用该药。当NDA申报工作进展过半的时候，通过整合分析，结果发现疗效和预期一致，但安全性出现了问题：
更多的低血压， 尤其在静脉给药组；0.4% vs 7%（口服vs静脉）, 低血压尤其在复杂腹腔感染表现更显著，伴随了相对多的死亡病例。
转氨酶升高伴随的潜在肝毒性。
1999年，BMS已将另一个药Gatifloxacin成功上市，并对T-3811有很高的预期，希望能替代这个药。基于这样的安全性结果，BMS很容易地做出决定，将T-3811退回Toyama。
为什么直到III期临床才发现低血压信号？
难道之前低血压信号一点都没有吗？其实不然，实际第一次人体试验早期研究就发现，口服给药没有明显血压变化，但静脉给药（50 mg、100 mg、 200mg 、 400 mg ）， 在100 mg 或更高剂量相关的血压下降, 收缩压约5-7 mmHg。需要指出的是降压药也就是这样的降压效果。
那么再往前推，临床前的心血管安全药理研究有什么发现？实际上，在试验动物狗身上发现静脉点滴有一过性的低血压。猴子静脉点滴， 没有发现血压下降， 但有心率下降。
再往前看，体外实验发现该药减少苯肾上腺素刺激的血管收缩。这也许是该药带来低血压的风险信号。
为什么这么多临床早期试验里都没发现血压的问题，直到III期临床发现腹腔感染患者会有更多的低血压？腹腔感染一般是革兰氏阴性菌感染，会引起感染性休克，导致血压本来就很低，如果给的治疗药物又让血压再低一点，简直就是雪上加霜。
这个安全性问题在正常人没暴露出来，上呼吸道感染也没有看出来，但是在腹腔感染病人中发现了非常明显的低血压现象。
整体来看，这个药本身很很不错的，适应证覆盖身体之上而下，从里到外，革兰氏阴性阳性，但现在发现了这个低血压的安全风险。
先灵葆雅为什么有胆识把T-3811接回来？
首先有商务的原因。对于先灵葆雅，能在日本发展和日本公司做deal是公司全球化的重要策略。同时，能将一个有些问题的产品引进做到获批是赢得信任的好机会。
也有药物本身的因素。该药本身实际上是有效的，所有的临床试验验证效果都很好，那么在安全性上需要对风险进一步评估包括低血压的机制研究及风险控制。先灵葆雅认为认为风险可控。
出于商务考虑和对药物本身的认识，2004年6月先灵葆雅获得除亚洲以外的销售权（US$ 8千万 upfront，2.45亿 NDA 获批）。
先灵葆雅为什么将NDA和MA从FDA和EMA撤回？
有外部因素，也有内部因素。
外部因素：美国当时舆论将药物安全推至风口浪尖上。我当时参与并负责临床药理部分的新药申报，我们花了将近一年多的时间分析和申报。报上去后FDA说可以考虑批，但是获批的前提条件是必须过会（advisory board meeting）。
内部因素：先灵葆雅在2001年的时候，由于生产质量的问题，FDA对先灵宝雅开了5亿美金的罚单。所以当时先灵葆雅在重新获得外部信任的，包括监管机构。所以对于一个me too的药物，同时伴有一些安全隐患，是否值得做这件事？还要更多地考虑该产品之外对公司所造成的潜在影响的风险。
所以基于以上考虑，先灵葆雅的结论是撤回。
Toyama没有放弃这个药。他们把国外的数据拿过来重新整理，在日本做了国内临床数据，仅限于口服给药。在日本做了日本8个I期临床，1个II期，6个III期，II期和III期共有699例日本病人。
结果：低血压发生率 1.4%，均无症状，高于国外研究报道0.4%; 在同一肺炎试验中，低血压在garenoxacin组未观察到，而Levofloxacin 1.7%（2/118）。
这样，PMDA有更多的证据证明这个药在口服的前提下没有明显的低血压风险。PMDA是非常谨慎的机构，非常不愿意承担风险。他们看到低血压风险主要来自静脉给药，发生在复杂腹腔感染；口服给药后，低血压发生率高于国外报道道 （1.4% vs 0.4%）。当然他们也了解到了这个药的潜在获益。
PMDA如何控制风险的呢？适应症上而言， 只批了呼吸道感染，只限于口服给药，剂量也做了下调：正常人：400mg，200 mg对体重低于等于40 kg 等， 因为日本人的暴露量是西方人的1.5倍。同时要求企业做3000例病人的上市后研究。
十几年过去了，这个产品最终也被深圳万乐药业引到中国，在2019年7月获得NMPA批准进口，预计2021年3月开始销售。该药是在国外获得充分验证后， 安全有效的口服药。
03
关键教训
BMS当时为什么在III期才发现低血压安全风险？体外试验、临床前数据、I期都有安全信号出现，那么在II期试验过程中，为什么没有把观察血压放进常规检测。
回顾II期试验过程中血压是怎么测的？病人入组时测了一次，出组时测了一次，中间服药的过程中没有测一次血压。因为这个疏忽，导致II临床没有发现低血压风险。
所以一定要多问几个为什么，测血压指标是不是真正反映了病人服药以后的情况？这是个小悲剧。
重新复盘，我们如何能够避免一些错误？
低血压现象在临床III期后才被发现，我们应该早些发现这些安全信号。
如何充分理解临床前安全性信号，来指导FIH？一定要关注临床前科学家发现的安全信号，在设计临床实验的时候，把它放在临床试验过程中，观察了解相关风险。
如何根据早期临床试验结果，来指导在II期及III期的临床开发？如果早期临床实验看到了低血压信号，那么II期III期的时候一定关注这个指标。如果病人出现头晕，有症状的时候，测一下血压就非常关键。
为什么及如何开展机制研究？机制研究非常重要， 一个药如果出现的风险的机制清楚，我们可以根据机制做相应的对策。是药就有风险，没要绝对安全的药。
根据药物的特点来指导适应症的选择。知道了这个药静脉给药能引起低血压，同时复杂的腹腔感染容易引起低血压，那就不选择这个适应症。知道这个药有肝功能损伤，在做前列腺炎的研究中发现很多20-30%的肝功能升高。
因为前列腺炎需要服4周抗菌素，但服药两周以后肝功才升高，所以选择适应证，只选择两周之内给药，肝功能损伤的风险非常小。
受益及风险的比平衡，作为药物审批的重要依据。
总结这个案例给我们的关键教训
关注临床前安全性信号, 及时在临床方案中关注这些安全性指标；
设计特定的临床试验，回答安全相关的问题；
动态平衡获益及风险比，不断调整药物开发计划；
既是me too药物,安全性能也会完全不同；
药物研发最大的风险是对潜在风险的认知障碍。
最后，药物临床开发是寻求最大获益和减少毒副作用的过程！
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