【高研值】解码生命，精准基石——基因测序行业深度报告（下篇）

2016-04-12 兴业医药团队 器械之家

2.4 产业下游：技术不断推进，应用前景广阔

基因测序下游应用端想象空间巨大，随着行业逐步规范，测序行业标准的不断完善，未来应用端实现横向延展是必然趋势，相对成熟的NIPT市场是目前各家角力的重点，而代表未来巨大空间的肿瘤检测与个性化用药将会是中长期最具价值的应用端口，其他应用场景也将层出不穷。

按照应用领域划分：医学领域应用（疾病预防、治疗、预后）、非医学领域应用、科学研究。

按照应用终端来划分：个人用户（个人DNA信息咨询，包括亲子鉴定、亲缘分析或个人疾病风险评估）、医院临床（以医院为终端，为患者提供针对生育健康、遗传病、肿瘤、血液病、病原微生物等相关的临床诊断和治疗）、药企或CRO（药物基因组学的试验对象筛选、靶向药物研发）、科研机构（为生物、医药、农业等生命科学领域的研究工作提供产品或技术服务）。

遗传病筛查与生育健康

新生儿缺陷是在全球范围内普遍存在的问题，以我国为例，每年新生儿人数1600万人，出生缺陷发生率为5.6%，每年出生的缺陷新生儿约90万人，带来每年社会总成本超过1000亿元。因为新生儿缺陷基因主要来自于父母方或者是在胚胎期的基因突变，故这类疾病最好的解决方式是在婚前、孕前、产前及早诊断，达到及早发现、及早治疗的效果。

如果我们按照生育阶段划分，生育健康检测市场主要集中在以下几块：婚孕前检查、胚胎植入前遗传学诊断、无创产前筛查、新生儿基因筛查诊断。

婚前、孕前检查：用于检测父母辈是否携带致病基因；

胚胎植入前诊断：用于体外受孕时甄别健康受精卵；

无创产前诊断：主要针对高龄产妇筛查胎儿是否存在例如染色体非整倍数高发染色体疾病；

新生儿遗传病筛查：对新生儿进行基因检测，及早发现可能的病变。

目前NGS在遗传病筛查与生育健康领域主要应用于无创产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断，这两个项目也是国家首先放开试点的NGS临床应用项目，技术相对较为成熟，与传统检测技术相比优势较为明显，适合大规模推广和开展。而其他如婚孕前和新生儿遗传病检测项目在NGS检测成本逐步降低、待检基因打包检测的趋势下也将体现出成本和通量的比较优势，未来空间广阔。

1）无创产前诊断（NIPT）

NIPT即胎儿染色体非整倍体无创基因检测，是一种基于大规模平行基因组测序技术的高科技检测手段。这种检测只需抽取孕妇少量外周血，通过高通量二代测序技术平台测序，并对测序结果进行生物信息学分析，即可判断胎儿是否患染色体非整倍体疾病。该技术是国际人类基因组学研究成果被成功孵化的应用技术之一，欧美临床应用方面相对成熟。

NIPT的技术优势

NIPT依赖二代基因测序技术，对孕妇外周血中微量的胎儿DNA进行检测。与传统的筛查方法（血清学筛查、羊膜刺穿筛查等）相比，NIPT漏检率低，无流产、胎儿宫内感染等风险，对于临床应用的安全性和便捷性都有极大提升。目前NIPT不仅可以筛查唐氏综合症（21三体），还可以筛查爱德华氏综合症（18三体）和帕特氏综合症（13三体）以及其他染色体非整倍体型遗传病。

高危人群为主，市场潜力巨大

从全球NIPT的潜在市场容量来看，根据TransparencyMarketResearch报道，全球2012年无创产前筛查市场容量为2.2亿美元，预计2013-2019年CAGR为37.6%。

从国内市场来看，根据国家统计局人口抽样数据显示，2008-2012年我国每年出生人口数在1600-1700万人之间，其中高危孕妇（35岁以上）平均占比为13%。我们假设每年新生儿人数在1650万人，高龄产妇渗透率为50%或100%，在低风险产妇渗透率20%；以现有服务商平均价格2000元计算。以高危50%渗透率计算NIPT市场规模约为（1650*13%*50%+1650*87%*20%）*2000=78.87亿元；以高危100%的极限渗透率计算（1650*13%*100%+1650*87%*20%）*2000=100.32亿元。以目前3%渗透率的偏乐观估计，未来该产业还有非常广阔的成长空间，极限情况甚至可以达到百亿的市场规模。

国外NIPT市场：专利无效，寡头争霸

格局：国外主要在欧美市场，美国的NIPT市场主要由4家公司占据，分别为Sequenom、Verinata Health (2013年被Illumina收购)、Ariosa Diagnostics（2014年被罗氏收购）和Natera。2011-2012年期间，这四家公司的NIPT产品陆续登陆美国市场，拉开了NIPT商业化的大幕。由于15年中期Sequenom的NIPT专利被判无效，使得四家企业的竞争更加充分。欧洲的NIPT市场主要由德国的LifeCodexx一家公司独占，与Sequenom开展合作并引入其技术。

技术：由于检测技术的差异，美国提供NIPT服务的公司可以分为两类，一类是Sequenom和Verinata采用全基因组测序的方法对样本进行检测，测序数据量相对较大，每个样本需要获得的reads数需要达到1300万条以上（大于10M）；另一类是Ariosa和Natera采用靶向测序的方法进行分析，需要相对较少的测序通量，其需要测序数据量分别为1.1M及6.5M。

模式：NIPT在美国是以LDTs（实验室自建试剂）的形式开展，其检测均在以上4家公司各自的CLIA与CAP认证的临床实验室完成。欧洲NIPT的临床检测是只需实验室通过ISO 15189认证，并且临床医生处方签字即可完成，即实验室既可以在仪器和试剂获得CE认证（IVDD认证）的前提下申报，也可以在缺少CE认证情况下以自建方法学的方式申报。（注：CLIA，临床实验室改进修正案；CAP，美国病理学家学会；IVDD，欧洲体外诊断器械指令）

国内NIPT市场：监管试点，先行占优

目前我国NIPT市场几乎被华大基因和贝瑞和康两家公司垄断（合计约90%），其他还有达安基因、博奥生物、安诺优达、凡迪生物等占据较小份额。国内NIPT检测产品从2012年底陆续开始上市，所采用的检测技术路线多为高通量全基因组测序的方法。检测价格方面，国内NIPT的样本检测终端价格为280-560美金，不同公司及不同的区域也会略有不同，如四川省对“高通量基因测序产前筛查与诊断技术”收费标准定为2400元/次。

目前国内企业NIPT的商业模式与政府监管密不可分：2015年1月，国家卫计委发布了第一批NIPT的109家试点医疗机构的名单，一方面，此前获得NGS临床应用试点的华大、达安、博奥、安诺优达、爱普益5家医学检验所均具有自主开展NIPT的资质，他们可以选择与广泛的有检测需求的医院合作收集样本开展大规模检测业务，先发优势明显；另一方面，其他无临床试点资质的测序服务商只能选择与试点单位合作的方式开展相关业务，主要包括医院直接送检和与试点医院合办实验室的模式，因此在市场资源有限的情况下渠道拓展和营销能力将成为企业当下能够进入并立足市场的关键。考虑到我国NIPT市场正处于市场规范化程度不断提升的过程中，未来随着试点资质逐步放开，我国NIPT行业迎来高速增长是大概率事件。

NIPT的支付模式探讨

NIPT第三方实验室通常是与有产检需求的产科医院合作，来为受检者提供染色体非整倍体疾病的产检服务。目前NIPT主要是作为针对高风险孕妇的二线筛查方案，孕妇在前期通过传统的血清学筛查被告知唐筛风险较高的情况下，可以在医生的建议下自主自愿进行选择是否接受NIPT检测（或直接进行羊膜穿刺等介入性检查）。因此，作为创新检测项目，NIPT在绝大部分国家和地区都尚未纳入医保或政府规定的常规产检项目，需要自付费用接受检测，但从目前NGS技术发展阶段来看，成本继续大幅下行的可能性不大，因此当前的NIPT检测费用仍较传统的血清学筛查贵不少。

在支付方面，美国的NIPT公司一般采用个人自费，以及个人和保险共担的形式。通常公司通过医生将NIPT项目推荐给孕妇，费用基本由孕妇个人支付。如果孕妇享有保险，则大部分检测费用可以由保险支付。总体来看，个人自费所需要支付的费用从295美金到1700美金不等。例如Sequenom公司的MaterniT21产品，患者在没有保险的情况下需要自费1700美元，而如果有保险则仅需支付235美元。此外，Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。除商业保险外，美国也在探索将NIPT纳入政府服务项目。例如，美国加州政府对育龄妇女提供的“加州产前筛查计划”是目前全美最大的产前筛查项目，每年筛查的样本量达到40万人，收费仅为162美元。从2013年11月开始，由美国NIPT四强提供的无创产前基因检测服务已进入该计划并成为备选检测项目。

国内NIPT企业也在积极探索与商业保险的合作。以华大为例，其在2011年开始与中国人寿、中国人保合作，对NIPT出现的假阴性（即如果公司未检出唐氏风险而孕妇生出了唐氏儿）予以赔付；同时，NIPT目前仍为一项新型二线筛查技术，因此对于NIPT结果为阳性的孕妇，公司将支付其介入性诊断（如羊膜穿刺）的费用，以鼓励其根据介入性诊断结果进行临床决策。据悉国内其他NIPT公司都在效仿该模式进行业务推广，足见业内对该技术的稳定性和成熟性十分看好。

2）胚胎植入前遗传学诊断（PGD）

PGD可以称为第三代试管婴儿技术，指在体外受精过程中，对有遗传风险的胚胎进行遗传学分析，选择基因正常的胚胎移入宫腔。通过DNA检测技术对胚胎的遗传学疾病进行诊断，及早发现胚胎诸如染色体异常等问题，筛查出健康的胚胎。该技术极大提高了体外受孕的成功率，提高了妊娠质量，也是间接提高了新生儿的质量。

我国PGD进入世界领先水平

2014年9月19日，世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿在北京大学第三医院诞生，标志着我国PGD已处于世界领先水平。其中MALBAC单细胞全基因组均匀放大技术是这一工作的关键技术。国内外常规应用于胚胎植入前遗传学诊断的方法，起初采用单细胞FISH、PCR方法，得到的基因信息有限。近几年新兴的比较基因组杂交（CGH）和单核苷酸多态性（SNP）基因芯片技术，已经能对细胞内所有23对染色体分析，但芯片技术成本很高，同时还不能实现同时检测染色体数目结构异常和单基因单位点突变的异常。

肿瘤筛查与个性化治疗

肿瘤是目前困扰人类疾病领域的最大难题之一，肿瘤的发生发展是多因素、多阶段、多基因共同作用的结果，经历了启动、促发、侵袭、转移等阶段，并且在各阶段都可能发生多种原癌基因激活（刺激细胞生长增殖）、抑癌基因失活（抑制细胞癌变）。通过基因检测技术发现相关基因位点突变，为肿瘤筛查、监控、预后和个性化诊疗提供了极佳的辅助方案。

肿瘤市场需求广阔

从全球来看，2012年全球约诊断1400万例新增癌症病例，预计至2032年，每年新发癌症病例将增长至2200万例；与此同时，癌症致死人数也将从每年约820万人增长至每年约1300万人。

国内方面，根据国内最新统计数据显示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。其中，肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首，胃癌、食管癌和肝癌紧随其后。总之癌症所带来的个人和社会的经济负担是巨大的。恶性肿瘤发病率在40岁之后呈现随年龄不断提高的趋势，这就意味着潜在的肿瘤筛查客户群体相当庞大；同时随着生活水平的提升，居民健康消费观念和意识逐步提高，在商业推广的刺激下，未来肿瘤相关的筛查和个性化诊疗市场前景广阔。

1）肿瘤预测和早诊：遗传性肿瘤易感基因检测和液态活检

肿瘤是归根结底是一类基因病，目前已知的与肿瘤发生相关的驱动基因至少有140种，一个典型的肿瘤细胞通常携带2-8种基因突变。同时基因异常导致的遗传性肿瘤约占5%-10%，携带某些肿瘤易感基因会在一定程度上增加个体罹患癌症的风险。运用肿瘤基因检测手段，可以了解人体内肿瘤发生、发展的基因变异情况，从而评估出癌症发病的相对风险，也可在最早期阶段进行积极的个性化健康管理和干预，从而有效的预防癌症，减少医疗费用。好莱坞明星安吉丽娜•朱莉因携带突变的BRCA1基因可能导致患乳腺癌和卵巢癌的几率高达87%和50%而主动切除乳腺和卵巢就是一个典型的肿瘤基因检测并进行健康管理的案例。

2）肿瘤中后期个性化治疗：伴随诊断和个性化用药

肿瘤患者的基因分型直接影响肿瘤治疗效果。由于患者遗传基因的差异，可能会导致不同患者对同一药物产生不同、甚至截然相反的治疗效果。以靶向药物为例，通常其只作用于携带特定基因突变的肿瘤细胞，而对不携带特定基因突变的肿瘤患者，其疗效甚至不如化疗。而化疗药物也会因某些基因的遗传差异导致不同患者的代谢能力不同，进而引起化疗药物毒副作用或药物敏感性的不同。因此，在用药前进行肿瘤药物相关基因的检测，可以全面、准确地解读药物与基因的关系，依据患者基因水平上的个体差异，辅助选择适宜的治疗药物，制定个体化的治疗方案，延长患者生存时间，提高生存质量。美国临床肿瘤年会发布的研究结果表明，80%多的医生在肿瘤基因测试后改变了原来的治疗方式。而另一项研究也证明，接受测试的卵巢癌病人死亡率比其他患者低36%。

伴随诊断属于目前欧美流行的个性化用药技术方案

伴随诊断能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低开支。针对癌症等致命性疾病的伴随诊断，就是通过测定某些特定的基因突变位点（如肺癌的KRAS突变和EGFR突变），在一系列的药物或治疗方案中找到对特定患者最为有效的药物或方案。据统计，2013年全球伴随诊断市场价值11亿美元，在未来7年内，该市场将以20%的CAGR增长，并在2020年达到35亿美元。

伴随诊断最早开始于1998年FDA批准的抗癌药物赫赛汀，该药为基因泰克的重磅靶向单抗药物，年销售额超50亿美元，用于治疗HER2过表达的乳腺癌患者，但乳腺癌患者中仅有1/4的人存在HER2突变，实际上对于大多数人来说该药并非明智选择。这种情况下Dako cytomation公司推出了“赫赛汀检测”，该检测通过对乳腺癌患者的HER2基因进行筛查，来确定适用于赫赛汀的患者。市面上的其他靶向药物如辉瑞的克里唑替尼、诺华的伊马替尼也都开发了相应的伴随诊断试剂盒，并取得了良好的市场反响。

NGS为肿瘤基因检测插上翅膀

二代测序技术的出现为肿瘤的易感基因检测、伴随诊断、个性化用药等提供了更佳的技术支撑和选择，尤其是基于NGS的癌症panel检测使得该领域检测可以更加快速和低廉，达到了同时检测若干个基因和突变位点的目的。未来随着基因测序成本的进一步下降，一次性检测大量基因的费用将远远低于多次检测少数基因费用的总和。目前Illumina和Life Tech两大巨头均已经利用自身的NGS平台推出了癌症panel检测，其中Illumina的TruSeq Amplicon Cancer Panel可以检测48个基因、Life Tech的Ion AmpliSeq Panels可以检测50个基因，国内的华大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel，该检测基于NimbleGen探针杂交捕获测序技术，包含1053个肿瘤相关基因，其中176个基因是有明确用药解读的基因，255个基因是在COSMIC数据库中反复出现的基因，622个基因是在癌症重要通路中出现的基因。

液态活检火热，肿瘤血检前景诱人

近年肿瘤的液态活检技术受到产业和资本的重视，该技术是在外周血中寻找脱落或凋亡释放的循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）或外泌体（exosome）进行基因测序，目标是开发一种“泛癌症”的筛查诊断技术。与传统的肿瘤组织取样相比，液态活检技术的主要优点包括：无创取样（血液检测）、克服肿瘤异质性（反映患者肿瘤细胞整体的基因变异信息）、实时监测分析（如ctDNA的浓度与肿瘤的进展高度相关）；该技术可以实现的重要功能包括：肿瘤早诊、辅助分期、预后评估、复发监测、用药指导等。

液态活检技术其实并不算新贵，其与NIPT原理一样是基于检测外周血中游离的cfDNA（如孕妇外周血中游离的胎儿DNA、个体血液中游离的ctDNA），或者检测外周血中游离的胎儿细胞/肿瘤细胞CTC。该项技术同样是建立在NGS技术突破的基础之上，可以实现对痕量DNA进行高精确度、高灵敏度的检测，从而达到相应的检测目的。

ctDNA：应用方面，第一，在肿瘤早筛领域，多项研究证明ctDNA在肿瘤早期已经存在于外周血中，若与高灵敏度检测技术如NGS相结合，将具有肿瘤早筛和微小残留病灶的检测潜力。第二，研究发现外周血中ctDNA的含量与肿瘤负荷及疾病进展相关，通过NGS对ctDNA进行定量分析，可以评估肿瘤大小，实现疾病实时监测。第三，利用ctDNA检测肿瘤驱动基因，可以指导实时个体化治疗。技术方面，研究表明对晚期癌症病人ctDNA与组织样本的检测结果总符合率在80%左右，因此欧盟于2014年批准了阿斯利康易瑞沙的血液ctDNA伴随诊断，用于筛查受益人群，同时国内部分企业的ctDNA阳性符合率也都达到80%以上。随着NGS技术的快速发展，技术灵敏度和特异性的不断提高，ctDNA技术将来大有可为。

CTC：该方法只需要抽取5-10mL血液，通过富集捕获外周血中痕量的CTC，监测CTC类型和数量变化的趋势，以实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，并基于NGS技术进行CTC单细胞测序，进而指导肿瘤个体化治疗。目前CTC的富集捕获技术主要包括两大类：一类是正向选择，即依赖标记技术的特异性吸附法，如基于抗原抗体的免疫吸附、免疫磁珠等方法；另一类是负向选择，即不依赖标记技术的物理学方法，如过滤、离心等，或者对两种方法的结合以提高捕获效率。2004年强生子公司Veridex开发的CellSearch CTC检测技术获得FDA的认证，2007年ASCO就将CTC纳入了肿瘤标志物，2012年CFDA批准Veridex循环肿瘤细胞检测；2013年CTC检测纳入美国医保。但目前CTC研究进展尚未实现突破，除了乳腺癌预后评估，在疗效评估方面的大型临床试验结果暂无阳性结果，通过NGS进行单细胞测序进行用药指导的方法更是处于研究早期阶段，主要原因是CTC在血液中的数量稀少（一般患者10ml血中只有1-10个CTC），阳性率低（晚期肿瘤患者不到85%)，肿瘤患者个体间CTC数量差异较大。总体来看，CTC的临床应用有待于CTC捕获技术和分析技术的双重突破，前景很好，但进展相对较慢，实现难度较大。

外泌体：外泌体是细胞经过“内吞-融合-外排”等一系列调控过程而形成的细胞外微型小囊泡，其可以携带蛋白，运送RNA，在细胞间物质和信息转导中起重要作用。研究表明外泌体可能通过调控免疫功能，促进肿瘤血管新生和肿瘤转移，以及直接作用于肿瘤细胞等途径，影响肿瘤的进展，因此可以用于癌症的早诊、复发监测、抗药性监测等分析。目前有关外泌体的研究，主要集中在外泌体颗粒的提取、纯化和内容物分析上，其中，外泌体的粒径表征和浓度信息是极为重要的参数，因此与CTC类似，对纳米级小囊泡实现高效的富集捕获分析需要技术的突破以保证检测的特异性和稳定性，该技术尚未在临床成熟运用。

液态活检国内外基本处于同一起跑线，国内有机会实现弯道超车

虽然液态活检还处于研发的较早阶段，技术尚未成熟，但从目前市场情况来看，国内外研究大致处于同一起跑线。

目前国外从事液态活检的公司包括：Grail（Illumina近期花费1亿美金成立的新公司）、Guardant Health（由 Illumina离职的高管成立的新公司，近期刚刚获得1亿美元的投资）、Personal Genome、Trovagene、Genomic Health、Janssen Diagnostics、Qiagen、RainDance和Biocept 等。

目前国内从事液态活检的公司数量已达50家左右（估计大部分研究和业务集中在ctDNA领域），但拥有核心技术的公司屈指可数。其中，贝瑞和康的cSMART技术具有自主知识产权，但其ctDNA检测技术也仍处于临床试验阶段。华大基因此前也推出过ctDNA测序产品，但灵敏度较低，其他相对专注于该领域的代表公司包括广州燃石生物、南京世和基因、江苏为真、海普洛斯等。

总体来看，目前液态活检领域均处于临床试验阶段（其中也有收费项目），真正的市场竞争有望随着技术的进步和临床试验的顺利推进在未来几年展开。

技术突破和政策引领有望打开国内肿瘤广阔市场

一方面，随着我们对肿瘤基因组认识的不断加深，以及大量的靶向抗癌药物进入临床试验，新兴的CART细胞治疗、PD1单抗免疫疗法等初见曙光，预计未来肿瘤领域会出现更多、更有效的检测和治疗手段。由于肿瘤基因组测序会得到肿瘤细胞基因组中的绝大部分序列，所以利用NGS平台也可以开展相应疗法预后评估和疗效预测等方面的工作，帮助临床医生为每一位患者挑选出最合适的治疗方案。

另一方面，虽然当下并没有相应的基于NGS的肿瘤检测试剂盒产品获得CFDA的批准，但在试点单位中开展类似于美国LDTs的模式介入临床或者以科研合作的名义进行部分收费都反映了当前国内市场肿瘤检测领域火热的现状。我国卫计委于2015年7月发布了《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，成为肿瘤检测领域规范化和标准化重要起点，也有望正式开启国内肿瘤检测领域的巨大市场。预计未来以基因测序引导的肿瘤风险管理（早筛、早诊、预后）将形成万亿级别的肿瘤预防市场；协助医生对患者进行精准诊断（个性化用药、疗效监控、耐药监测）将形成百亿级别的精确诊断市场；以标志物驱动的新药研发将形成千亿级别的精准药物开发市场。

基于NGS的肿瘤诊疗领域市场规模估算：

关于早期筛查：我国40岁以上中老龄群体约5.5亿人，保守假设早期筛查渗透率在5%（乐观20%），测序服务价格1万元（一般单个位点几百元不等，按照套餐价格平均1万），预计肿瘤筛查市场2750亿元，乐观估计万亿以上。

关于个性化用药：根据我国肿瘤发病率推算，目前我国肿瘤患者约为400万人，最新数据显示每年新发肿瘤病例约为400万例，死亡病例约为280万例。假设肿瘤患者人数每年增长10%，则到2020年我国肿瘤患者人数将达到650万人。假设肿瘤个性化用药检测的渗透率达到30%或80%，基因检测的价格平均为3000元每次，则该领域市场容量保守为60亿元；乐观估计在150亿元左右。

需要指出的是，虽然肿瘤的早筛市场空间更大，但是从客户接受程度和推广进展来看，肿瘤早筛市场由于临床明确的标准化的基因靶点数据库尚未建立，且对普通健康人群的市场教育尚需时日；而针对肿瘤患者的个性化用药市场由于存在一定的刚需，且患者对价格相对不敏感而更易实现突破，这也是当前肿瘤基因检测领域在临床开展较为广泛的细分市场。

3、它山之石，可以攻玉——国外基因测序公司案例分析

我们前面分析了基因测序产业链不同层次的市场现状和未来发展趋势，接下来我们将结合国外市场尤其是美国较为成熟的基因测序商业模式，遴选出具有代表性的几大公司做简单介绍，以借鉴国外成熟的发展模式，为国内相关企业指明方向。

3.1测序产业上游代表企业

Illumina：依托上游优势向中下游整合，意图打造测序整合平台

测序龙头业绩估值双升：公司成立于1998年，总部位于美国加州圣地亚哥，为全球科研机构、政府、制药等客户提供高通量的基因测序和芯片解决方案，是目前全球二代测序仪市场的绝对龙头企业。公司2005年在纳斯达克上市，其股价在2013-2015年上半年间最高实现4倍涨幅，估值最高飙到百倍以上，在此期间以NIPT为代表的二代测序技术在临床应用端大放异彩，同时公司通过不断向行业下游并购拓展，实现了收入和利润的飞速增长，2015年前三季度公司营收同比增长21%，净利润同比增长78%已超过14年全年水平。从NGS方面的布局来看，公司最早于2006年借助收购Solexa进入NGS市场，凭借测序平台的技术优势，逐步发展至今已经牢牢锁定了基因测序上游产业70%的份额，尽管已经感受到了拥有强大后盾的Life Tech公司的竞争压力，但其在测序行业处于主导位置的局面还会持续较长时间。

积极布局基因测序行业中下游：近年来随着测序服务应用端不断成熟，公司意图通过并购向产业中下游进军，分享未来高附加值服务应用平台的大蛋糕。12年收购了英国的遗传变异测序服务公司的Blue Genome，初步向产业下游布局；13年初并购Verinata Health，取得CLIA认证，进军NIPT市场；14年7月，收购了专注于伴随诊断及其他IVD的咨询公司Myraqa。此外公司正在开发供FDA批准的肿瘤检测panel试剂盒，计划在向FDA提交基于HiSeq2500的Verifi无创产前检测，以获得体外诊断的许可。

Roche：意图凭借三四代测序弯道超越，瞄准肿瘤个性化

Roche虽然较早涉足了二代基因测序仪器市场，但是Roche 454由于自身通量及读长上的相对劣势，其市场逐步遭到竞争对手Illumina和Life的蚕食。失去了在二代测序市场与龙头竞争高下的能力之后，Roche调整战略布局，积极通过外延式并购进行两方面的扩张：

布局下一代测序技术，完善数据分析系统：收购Genia Techologies、Stratos Genomics等，意图研发新一代测序技术，同时收购Bina Technologies公司，为测序产品开发数据分析系统Bina-GMS。

发挥优势，重点布局肿瘤个性化应用端：罗氏制药研发能力卓越，尤其是肿瘤药物方面处于全球领先地位。依托自身在肿瘤药物研发的深厚实力，罗氏期望通过并购抢占肿瘤诊断和个性化治疗的下游。收购Foundation Medicine、Signature、CAPP Medical，吸收肿瘤筛查和检测技术。

通过“三四代测序仪器”的跨越+坚实“肿瘤药物研发”支撑+“吸收筛查检测技术”抢占应用端三位一体的布局，公司希望将诊断（罗氏诊断）、器械、药物贯穿一体形成有效的产业链整合。

3.2测序产业中游代表企业

Sequenom (SQNM)：基因分型专家抢占NIPT市场

Sequenom, Inc. 成立于1994年，总部位于加州圣地亚哥，其成熟的MassARRAY平台是世界领先的基因分析工具，通过引物延伸或切割反应与灵敏、可靠的MALDI-TOF-MS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）技术相结合，实现基因分型、DNA甲基化检测等，已成为在通量不高情况下性价比最高的基因分型技术（一次运行可检测384个样本、40重反应、上百个位点，每个位点单位成本仅2-5元）。

目前，公司在NGS领域布局主要集中在女性健康和癌症监测的分子诊断服务。公司提供基于分子水平的实验室研发产品包括无创产前诊断产品MaterniT21 PLUS LDT；HerediT CF LDT，一种筛查辨别囊性纤维化个体或者基因突变的检测仪，在RhD阴性母亲中，通过母亲血液样本检测胎儿RhD表型，通过在循环系统的高纯度的没有细胞的微量DNA检测胎儿染色体异常；同时提供来源于羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛获得的胎儿样本检测，脊髓性肌肉萎缩症以及X染色体综合征，以及AMD检测，来预测患有干性或者早期AMD进而在2年，5年，10年内发展成为视网膜湿性黄斑变性的风险。

Foundation Medicine (FMI)：肿瘤检测龙头

公司成立于2009年，总部位于麻省剑桥，提供多种分子信息产品，其分子信息平台包括利用专利方法及算法来分析不同类型的肿瘤样品，以及将信息应用到临床护理中，同时提供关于肿瘤病人个体的基因组信息，使医生能够在临床治疗过程中能够优化治疗方案，也促使生物制药公司开发出靶向肿瘤疗法。

公司提供临床使用的产品，比如应用于实体肿瘤的Foundation One，应用于血液系统肿瘤（比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及恶性毒瘤和儿童肿瘤）的Foundation One Heme，也提供Foundation CORE，一个发布科学及医学最新进展，促进肿瘤社区之间的关系，以及开发新的临床和科技产品的平台。此外，公司和无锡药明康德公司达成战略合作关系，为进行临床研究的生物制药公司提供基因组分析，与F. Hoffmann-La Roche Ltd合作将为肿瘤病人的治疗研发及商业化分子信息，以及基因组学分析产品。值得注意的是，史蒂夫•乔布斯是首位接受公司肿瘤个性化检测的知名人士，虽然10万美元的花费并未挽救他的生命；此外，Roche于15年初前后共投资12亿美元收购了公司56%的股权，双方将在肿瘤的基因检测领域建立起更加密切的合作。

Myriad Genetics (MYGN)

公司成立于1991年，总部位于犹他盐湖城，是一个分子诊断公司，专注于研发预防性、个性化以及疾病预后的医学检验，公司包含三个部门：研发、分子诊断以及药学和临床服务部门。

公司分子诊断检测旨在分析基因、诊断疾病蛋白表达水平、评估个人在未来罹患肿瘤以及疾病复发的风险，决定对于特定药物过敏反应的几率，以及病人疾病发生和复发的风险。公司提供各种分子诊断检测，包括BRAC、BART基因分析，这两者是遗传性乳腺癌，卵巢癌的致病基因；COLARIS基因分析，这是遗传性结直肠癌肿瘤的致病基因，为乳腺癌患者提供药物测试；MELARIS基因分析，这是遗传性黑色素瘤的致病基因。公司同时提供myPath 黑色素瘤患者黑色素瘤诊断、肺癌诊断、遗传性癌症诊断、前列腺癌诊断、前列腺癌预后药物测试，以及风湿性关节炎的个性化用药检测。此外，公司提供生物标志物发现以及为制药企业、生物技术公司、医学研究机构提供包括生化分析检测服务、免疫学检测试剂盒，以及一个含有血液培养物的装置，其能够帮助制药企业在人体实验前辨别药物毒性的药物筛选及临床服务。

值得注意的是，Mary-Claire King博士发现的BRCA1、BRCA2基因与乳腺癌密切相关，也成为Myriad公司垄断销售的独门武器。虽然Myriad在2010年的人类基因专利之争中输掉了BRCA1和BRCA2 DNA序列测试专利权的官司，但由于Myriad已经在乳腺癌检测行业垄断多年，建立了庞大的临床和遗传数据库，其竞争优势已经非常突出。而随后国际巨星安吉丽娜•朱莉切除双侧乳腺事件，再次使得Myriad Genetics重回聚光灯，因其采用的正是Myriad的乳腺癌检测产品。

23&me：个人基因组测序先行者，数据积累价值逐步显现

依托互联网优势，低成本提供测序服务：23andMe从2006年成立起，就尽可能地利用互联网模式降低基因测序服务的价格以吸引更多用户来完善他们的数据库，几乎以一种健康娱乐的方式切入了基因测序市场，产品定价仅为99美金，包含更多遗传信息的产品价也才199美金。但长期来看，公司积累起来的越来越大的个人基因组数据库正逐步成为其真正的价值所在。

利用基因库转向支持药物研发：23andMe利用大数据分析技术来寻找特定的基因与不同疾病和表型之间的关联，这些分析结果和原始数据都是众多制药公司所渴求的。2015年年初，23andMe就与Genentech就完成了一笔6000万美元的交易，为Genentech 提供用户的匿名基因数据来进行医药研发。随后又与辉瑞合作，允许辉瑞访问其研究平台，以协助其进行基因组学研究和药物开发。可见数据价值在23andMe身上体现的淋漓尽致。

4、博观约取，厚积薄发¬——国内基因测序公司梳理

我们认为未来基因测序中游服务商中优先获得政策准入门票的测序龙头会先发制人，迅速占据并分割基因测序市场的大蛋糕，较快完成下游渠道拓展，占据应用市场端，并通过长期数据积累形成未来数据库增值，最终建立起核心竞争优势；同时还要注意到基因测序服务所伴生的数据分析解决方案提供商也将会受益行业发展，在未来的细分市场竞争中占据一席之地。

华大基因：全球最大的基因测序平台，IPO将引爆国内测序市场

当之无愧的国内测序领头羊：华大基因前期承接了国际人类基因组1%项目，使得我国在全球基因服务行业格局中占有了举足轻重的地位。前文已经提及，华大基因保有现行最多的基因测序仪器，而且经过十几年的发展，华大基因足迹遍布全球，以跃然成为全球最大基因组学数据生产中心。

战果累累，多组学布局打造生物产业航母：自成立以来，公司先后完成了国际人类基因组计划中国部分（1%，承担其中绝大部分工作）、国际人类基因组单倍型图计划（10%）、第一个亚洲人基因组图谱（“炎黄一号”）、水稻基因组计划、大熊猫基因组计划等多项具有国际先进水平的基因组研究工作，彰显了世界领先的测序能力和生物信息分析能力，也奠定了中国在基因组学研究领域中的国际领先地位。此外，华大基因建立了测序、质谱、基因工程、信息计算等技术平台，根据研究需要建立了人类健康、动植物、微生物、海洋生物等研究平台，并作为核心单位参与国家基因库的构建，进一步促进基因组学研究成果向医疗健康、环境应用、生物育种等方面的转化。

IPO开启有望引爆国内测序市场：15年底公司A股招股书的披露在业内掀起一番波澜，在华大家底曝光之余，我们也可以管中窥豹从中了解到国内基因测序行业的真实情况和相关进展。通过招股书我们得到的最直观的两个感受是国内测序行业依旧火爆，但赚钱效应仍不明显。一方面，随着外部投资者的争相介入，华大基因的市值快速扩张，2015年在一级市场的估值就已达到191亿元；另一方面，公司2012-2015H1销售收入分别为7.9亿、10.5亿、11.3亿、5.65亿元；归属于母公司的净利润分别为8200万、1.36亿、2800万、7600万元。2014年公司业绩出现较大幅度下滑，一是由于国家政策层面短暂叫停过基因测序服务，另外则是由于竞争加剧导致毛利率下降，市场份额受挤压以及上游供应商Illumina抬高试剂价格导致成本上升等不利因素所致。华大业绩与估值的极度不匹配也折射出国内测序行业的发展之路充满荆棘与坎坷，但广阔的发展前景和政策监管的逐步完善将引领行业不断向前推进。

产业横向布局完善：公司业务板块主要由生育健康类服务、基础科研类服务、复杂疾病类服务和药物研发类服务构成，2015H1各项业务收入占比分别为43%、32%、22%、4%，毛利占比分别为48%、37%、14%、2%。自2010年无创产前诊断NIPT业务推向市场以来，公司的生育健康类服务已经发展成为公司当前盈利的主要来源，2015H1公司已经开展了32.7万例临床样本的检测，接近2013年全年的业务量。总体而言，目前华大在市场关注度高的临床应用端横向布局完善，涵盖当下基因测序领域技术较为成熟的生育健康类如NIPT、新生儿遗传病基因检测等；肿瘤检测类如肿瘤易感基因检测、靶向药物治疗个体化用药基因检测、基于ctDNA的液态活检等；以及其他血液病类和病原微生物检测。

逐步向上游拓展，意图整合全产业链：随着2012年公司并购美国基因测序公司CG，以及2014年BGISEQ-100（基于Life Tech的Ion Proton测序平台）和BGISEQ-1000（基于CG的测序平台）基因测序产品率先获批上市，公司的业务触角延伸到了产业链上游的基因测序仪器和试剂领域，尤其在今年最新推出BGISEQ-500引起市场强烈关注之后，华大在产业链纵向的探索和拓展非常值得关注和期待。此外，公司还跟荣之联合作，为自己搭建IT平台和算法起到至关重要的作用。

从募集资金用途看华大如何将优势转化为胜势：华大此次IPO预计募集资金总额17.3亿元，主要用于云服务生态系统建设项目、医学检验解决方案平台升级项目、精准医学服务平台升级项目、基因组学研究中心建设项目和信息系统升级建设项目。众所周知，华大基因的核心竞争力和优势主要体现在全球最大的测序规模、强大的基础科研能力、专业的生物信息学数据分析能力和丰富的样本数据库资源。从此次募集资金用途来看，华大在短期意在将多年积累的优势进行加强和提升，比如云平台的建设旨在加强标准化的数据分析和交付能力，医学检验平台升级主要是提升三个临检中心规模和打造医学检验整体解决方案，精准医学平台升级主要是扩大数据中心规模，基因组学研究中心建设是加强公司研发能力，此外还有信息系统升级。总体来看，随着行业的快速发展，华大有望在大数据积累（样本资源和基因组数据库）、临检跨组学服务（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）、切入研发新领域（如ctDNA、肿瘤免疫治疗等）、渠道和终端积累等方面持续体现出其独有的价值和积淀，从而进一步夯实其在基因测序行业的领先地位。

新开源：转型精准医疗，三驾马车并驾齐驱

公司于2014年底通过非公开发行股份收购了呵尔医疗、三济生物、晶能生物三家公司，转型介入肿瘤早诊、个体化医疗及NGS领域。

1）呵尔医疗：肿瘤早期诊断企业，产品渠道俱佳

呵尔医疗核心产品为SPICM-DNA型全自动细胞肿瘤筛查分析系统，该产品采用细胞 DNA 倍体定量分析技术，根据DNA含量的异常变化判断是否有癌前病变的可能。目前医院常用的检测宫颈癌的技术是细胞形态学筛查技术（TCT），DNA倍体技术相比目前的细胞形态学检测，优势有两方面：（1）大幅度提高了检测的敏感性（超过99%），降低了漏诊的可能性（传统细胞形态学漏检率约40%）；（2）大幅提高病理医生的工作效率，降低劳动强度。公司的DNA倍体技术将与TCT技术绑定推广，市场教育较为成熟。从行业空间看，适龄妇女4.5亿，市场容量1.5亿/年，目前国内宫颈癌筛查采取细胞形态学的人次约4000万（每年30%增长），行业市场教育相对成熟，空间较大。公司技术团队是中国登月计划“嫦娥三号”巡视器红外光谱仪分系统和国家“十五”攻关项目光谱成像分析仪的研制者，拥有自主专利；销售队伍较强，激励较为充分。目前行业竞争者包括麦克奥迪医疗、兰丁，公司具备竞争优势。公司14年完成37万例检测，15年预计能实现月检测8万例的水平，14年底公司累计进入100家医院（潜能未全部发挥），未来三年预计能新增几百家医院，我们预计呵尔医疗有望实现高速增长。除宫颈癌外，DNA倍体技术也可以运用于其他领域，公司在探索向其他领域拓展。

2）三济生物：个体化用药诊断领航者，向分子诊断全面进军

三济生物核心业务是基因检测试剂研发生产销售、个体化合理用药整体解决方案与细胞遗传学检测服务，服务项目有60多种，国内最多。公司研发实力雄厚，拥有一批药物基因组学、分子生物学、临床医学、临床检验医学、遗传学等多学科研发人才，更与中国药物基因组学奠基人周宏灏院士及其团队合作，公司未来产品研发预计能继续领先。公司检测的项目包括心血管、麻醉药、靶向的肿瘤药等，如华法林、氯吡格雷等临床常用药均在开展项目。公司的营销模式是直接或通过经销商与医院合作建立个体化分子诊断联合实验室，14年底公司已经合作30家医院，公司有独立第三方检测资质，在长沙有一家独立第三方实验室，未来还会增加独立第三方实验室的建设。公司通过个性化用药检测为突破口与医院合建科室或者自身建立第三方实验室后，未来将具备巨大的平台价值和数据价值。平台价值在于公司可以在实验室上添加其他分子诊断产品，数据价值在于公司通过基因测序能掌握用户的基因信息，与医院系统对接能掌握用户的电子病历信息，未来可以基于表型和基因型的基础数据做更多价值挖掘，有强大的数据收集平台。

3）晶能生物：二代测序新贵，向临床应用进军

晶能生物以科研服务起家，未来将向临床方向转型。公司在研基因测序临床应用重磅品种，背后有院士级科学家团队参与产品研发，目前公司也在积极申请第三方医疗资质和基因测序试点资质，在未来将借用医院的资质，开展遗传病方面的临床应用，横向拓展公司业务，创造新的业绩增长点。公司主要使用Illumina Hiseq2500测序仪，通量较原有大幅提高。与竞争对手相比，晶能生物产品平台比较完善，销售上也具备一定优势。

4）荣之联：数据中心一体化解决方案提供商

作为数据中心一体化解决方案提供商，公司主要为客户提供系统集成、系统产品销售和技术服务。公司下游客户众多，涉及生物医药领域的企业包括华大基因、上海医药、克拉玛依中心医院。

与华大基因成功合作：公司一直在为国内生物领域内的领军科研机构华大基因建设深圳生物超算中心及香港超算中心。2010 年12 月公司与华大基因签署了预计总投资额为4.5 亿元的框架合作协议，通过为华大基因建设超算中心，公司积累了生物信息行业数据中心建设及服务经验，奠定了在生物信息行业的领先地位。与华大基因的成功合作给予市场良好的示范效应，为公司吸引了北京市农林科学院、华南理工大学等一系列对生物计算有较大需求的客户。

生物信息行业典型示范：在第二部分对于行业中游的分析中，我们强调了行业发展未来可能有更多专业化的数据分析解决方案提供商参与到其中，数据处理外包成为一个大趋势，荣之联与华大等公司的成功协助侧面也印证了行业未来方向，基于基因大数据的衍生市场起步虽晚但是行业潜力无穷。

5）其它相关上市公司标的梳理:

达安基因（002030.SZ）：公司早期深耕于PCR检测技术，是国内PCR技术应用领域龙头。其参股子公司在建一代和三代的基因测序平台，与Life Tech合作研发了针对肿瘤标志物检测的一代基因测序平台的产品。2014年公司的21 三体、18 三体和13 三体检测试剂盒（高通量基因测序法）已经获批，公司委托控股子公司达瑞生物负责产品销售渠道建设，同时，公司也被卫计委认定为NGS临床应用试点单位，公司在产品和服务上都已拥有资质，未来将不断扩大产品销售和独立实验室建设，推动基因测序发展。

北陆药业（300016.SZ）：参股的南京世和基因主营业务是基于高通量测序的肿瘤检测及个体化治疗，其不仅拥有高通量全景癌症基因检测、视网膜母细胞瘤（RB）基因检测、ctDNA无创全景癌症基因动态监测等服务产品，并拥有出色的生物信息系统分析及商务化能力。公司目前与全国100 余家三甲医院、肿瘤专科医院及科研机构展开科研合作。我们估计2015年世和基因将实现收入3000万左右，但仍未实现盈利，且自身尚未取得NGS临床试点资格，但未来如相关检测项目能够在政策上有所突破，则其业务有望获得爆发式增长，或将成为中国版的“Foundation Medicine”。

中源协和（600645.SH）：依托自身样本优势进军测序产业。公司自身拥有30万新生儿干细胞存储，样本资源丰富；14年6月收购上海执诚生物，迈入诊断试剂领域；后投资筹建基因检测相关技术研究公司，主要致力于建设新生儿耳聋基因筛查技术平台、NIPT技术平台、建立中国人群肿瘤及其他常见病易感基因数据库等领域。

迪安诊断（300244.SZ）：公司主要提供医学诊断服务外包为核心业务的医学诊断服务整体解决方案（第三方诊断产品及服务），全资子公司杭州迪安医学检验中心已经获得NGS肿瘤试点资格；前期以2.32亿元收购母婴检测龙头博圣生物25%股权，进入基因及遗传病检测服务领域。

东富龙（300171.SZ）：子公司东富龙医疗增资上海伯豪生物9000万元，成为伯豪生物第一大股东，其拥有生物样品分析、微阵列芯片、新一代测序、生物标志物、分子检测和生物信息六大服务平台，其中新一代测序服务数据日产出能力达100G。此外，上海伯豪医学检验所是伯豪生物控参股公司，具有第三方医学检验资质，服务内容涵盖疾病预测、早期筛查、诊断、个体化医疗、疗效评估、复发监控的全过程，已经形成了以PCR、测序、芯片和杂交四个技术平台为核心的完备分子医学检测能力。

汤臣倍健（300146.SZ）：投资8760万元入股上海凡迪，其拥有第三方独立医学检验资质，同时与获得国家卫计委首批个体化医学检测试点及高通量测序临床应用试点单位的中南大学湘雅医学检验所达成战略合作，目前主要业务是推广NIPT、单基因遗传病，以及个体化用药等基因检测服务。

澳洋科技（002172.SZ）：增资2000万参股吉凯基因，切入基因检测和诊断领域。吉凯基因具有RNAi技术、基因过表达技术、慢病毒包装技术和基因编辑技术四大核心技术体系，形成了基因功能研究服务、疾病相关基因检测服务、基因修饰细胞免疫治疗等三大核心业务，公司的目标是成为肿瘤转化医学的产业化通道和国内领先的基因诊疗研发平台。

广生堂（300436.SZ）：出资2450万元与北京博奥医学检验所共同投资设立福建博奥医学检验所，进入基因检测领域，试图通过建立基因检测平台，积累基因检测及分析相关技术，进行肝病系列基因检测芯片技术的研究与开发。

紫鑫药业（002118.SZ）：探索自主测序仪器。公司于14年底定向增发募集20亿加码基因测序，与中科院北京基因所合作开发国产第一款具有自主知识产权的二代基因测序仪——BIGIS系列产品。

千山药机（300216.SZ）：先后出资共计1亿元收购宏灏基因，其拥有多种疾病的基因检测芯片，其中高血压检测基因芯片最早获批，是个体化医疗的高科技公司；后又投资7010万元收购上海申友，涉足荧光定量PCR、传统测序及高通量测序等技术平台的体外诊断试剂研发、生产和销售。

仟源药业（300254.SZ）：出资1亿元收购杭州恩氏基因80%股权，涉足婴儿基因保存和孕环境检测领域，其独有的常温固态基因保存技术，为未来基因检测和基因解读提供了有利条件。

5、风险提示

行业监管政策风险；下游应用场景拓展不达预期；中游服务提供商竞争加剧；上游技术突破引发行业洗牌。

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