核酸，抗体，复阳，无症状感染……一文说清迄今为止的新冠研究焦点

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尹哥5分钟说明白新冠病毒为什么这么“事”
我曾经说过，仅通过肉眼（70微米分辨率）和可见光来认知试剂是可悲的。看不到紫外线，紫外线就不存在？某国没有检测能力，就能说明这个国家没有感染者？新冠病毒其实并不特殊（至少对我知识框架的冲击力远不如认知HIV病毒或者朊病毒），很多的所谓“新发现”，是因为以前我们不认知，或者说大众不认知。如同光学显微镜普及之前，人类也不知道有细菌是一样的。 2003年SARS肆虐之时，当时也有PCR技术，但因为当时成本太高，而检测条件绝大部分医疗机构都不具备，所以我们并没有足够的核酸数据。而新冠病毒疫情爆发之后的群体检测，是人类历史上第一次在超大人群规模使用核酸检测技术，所以得到了针对一个新发病毒感染全过程史无前例完整的数据。 这些数据跨域了人种，跨越了国家，用尽了方法学（核酸检测、抗体检测、生理生化检测、影像检测等），贯穿了全病程（从潜伏期、发病期、出院后，各种隔离或密切接触状态），覆盖了全部人体组织（呼吸道，消化道，循环系统等），是一个在传染病精准医学方向，全时全景超大数据真实世界的全面研究。 于是乎，我们也诞生出了很多“新名词”，比如“复阳”，比如“无症状感染者”。甚至几乎不会在正常生活中出现的术语，比如“群体免疫”，也成为大家纷纷讨论的热点。其他病毒没有无症状携带者么？当然有，比如乙肝病毒携带者。呼吸道病原体没有无症状携带者么？当然有，比如结核携带者。有没有人携带烈性病毒不发病呢？当然有只是比例比较低，比如“伤寒玛丽”。还是那句话，生命科学中唯一不例外的就是例外。这是一次史无前例的对于生命科学、特别是病毒学、免疫学和诊断学的强制科普，生命科学世纪的帷幕已然拉开！ 还有一点，我们经常会发现最近的很多文章，甚至在顶级期刊上发表的论文也是相互矛盾的。比如“无症状感染者”，这篇说有传染性，下一篇又说没有传染性；比如粪便中检测到的病毒，这篇说能够培养出活病毒，那一篇说培养不出来活病毒。这是为什么？首先，检测是一个复杂系统，从取样耗材到取样部位到取样手法到试剂灵敏度再到仪器再到检测人员都可能存在差异，特别是对于临界值的样本，理论上就存在检测结果的不确定性。其次，科研文章的本质是“求异”，也就是你的结论要有新颖性，不能和之前的文章一样，否则就发表不出来，这在客观上也造成了有些文章故意就是要找不同。 举个例子，比如粪便有没有传染性？ 如果我要证明有传染性，就要从粪便中分离出活病毒，那我的实验设计就要围绕病毒培养来设计。如果用普通的培养条件，新冠病毒很快就复苏并且快速复制了，那可以证明粪便中存在一定的传染性。但如果用了最好的培养条件，把粪便中的新冠病毒给“救活”了，相当于给病毒来了根“千年人参”，但日常生活中的新冠病毒不可能有这样的培养条件“续命”，所以这个时候结论就应该为，粪便中可以分离到活病毒，但传染性相对较低。 同样的道理，复阳病人具不具备传染性，也要看具体情况。正常的接触，这个传播风险是比较低的，但你非问比如接吻会不会传染，这就是抬杠了。

最近，Nature上一篇名为《Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019》的文章引起大家关注和讨论。研究团队对9名轻症新冠病毒感染病人，从有症状开始每天收集的痰液、咽拭子、血清、尿液、粪便样本进行研究，让读者对新冠病毒有了更深入的认识。

结果发现：

1. 咽部脱落新冠病毒在有症状的第一周处于最高值（峰值出现在有症状之后的第四天）;

2. 从咽喉和肺收集的样本中可以检测到有感染活性的病毒。在粪便中无法检测到有感染活性的病毒，但粪便中可以检出高浓度病毒RNA;

3. 血液和尿液中并未检测出病毒;

4. 咽喉中的病毒也在进行复制;

5. 直到症状结束，在痰液中可以持续检测到病毒RNA;

6. 有症状后7天，50%患者出现血清转阳现象。14天后，所有患者血清转阳；

7. 血清转阳并不会导致病毒载量突然下降。有症状之后第二周初的血清转阳伴随痰液病毒载量持续、逐渐地下降。

此研究可以解答我们之前很多疑惑：

01

戴口罩可以有效预防新冠病毒的传染

研究结果显示，从咽喉和肺收集的样本中可以检测到有感染活性的病毒。所以病毒传入仍然以口鼻为主要路径，中国卫健委最初的《指南》中就已经提出：要隔离、戴口罩、不聚会不聚餐等。

在国外疫情快速蔓延后，大家也越来越多地意识到戴口罩的必要性。不过最近也有研究发现，一次性外科口罩不能防止新冠病毒通过患者的咳嗽逃逸，所以隔离才是防止新冠肺炎扩散的重要手段。之前科学家指出新冠病毒有通过粪口传播的可能性，但尚未发现粪口传播的实例。虽然有研究表明粪便中可以分离到病毒，但从本研究的结论来看，虽然可以在粪便中检测到病毒RNA，但是绝大部分没有感染活性。

△《内科学年鉴》的文章发现，在新冠肺炎患者咳嗽的时候，无论是外科口罩还是棉口罩都不能有效过滤新冠病毒。02

确诊新冠肺炎，核酸检测是金标准

机体的免疫系统在受到抗原(包括细菌、病毒、甚至自身肿瘤细胞等)刺激后会产生抗体，抗体检测因为检测速度快、便于操作等特点，被许多人误认为可以替代核酸检测而直接用于对新冠患者确诊。但在使用中却多次出现漏检和错检的情况。

此研究发现，在有症状后7天，50%患者出现血清转阳现象。14天后，所有患者血清转阳。也就是说，即使在有症状后7天进行抗体检测，仍然会有50%的漏检风险，这是由抗体产生的窗口期决定的。而咽部脱落新冠病毒在有症状的第一周处于最高值，所以抗体检测不能用于新冠的早筛，而适合作为核酸检测，尤其是7天以后核酸检测阴性疑似病例的补充检测方法。

03

无症状感染者也会有传染性

截至2020年3月30日24时，我国在医学观察中的无症状感染者已有1541人。李克强总理在3月26日主持召开中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组会议时强调：要高度重视防治无症状感染者。但有些专家认为，不必过于恐慌，绝大多数无症状感染者不具备传染性。

一般在感染病原体后，人体会依感染时间变化呈现三种情况：当机体免疫力较强，病原菌数量较少，毒力较弱时，在病原体整个感染过程中不出现明显病症，称为隐性感染者；当病原菌与机体免疫力的互相作用保持一段时间平衡但最终出现感染症状时，处于病原菌与机体免疫力维持相互平衡的时间段的感染人群，称为潜伏期患者；当人体免疫力较弱，病原菌入侵数量多，毒力强时，快速突破机体免疫防护而形成感染症状时，称为病人。

大家通常说的“无症状感染者”主要包含隐性感染者和处于潜伏期的感染者两种情况。对于隐性感染者，可能因为自身免疫力强，机体不出现或不易察觉的轻微出现感染症状，经过机体自身免疫力作用，清除病毒。而潜伏期患者则是病毒与机体形成暂时平衡而还没发病。不管哪种情况，在没有症状时，病毒仍具有传播性，相对而言，可能处于潜伏期的感染者可能更具有危害性。

加州大学旧金山分校（UCSF）的Clifford Lowell在免疫系周会上做的关于“全球新冠研究进展”的总结性报告中也提到，对比SARS病毒在人体感染后病毒载量于第10天达到峰值，新冠病毒只需要6天，证明新冠病毒在人体中的复制速度更快，很多感染者在潜伏期的传染力就已经非常强。

患者血清中出现病毒抗体后，病毒并没有快速消失。所以，患者没有临床症状，不一定代表他体内的新冠病毒量减少，无症状感染者也会有一定传染性，依然需要加强防控和警惕。在4月6日，国务院联防联控机制印发的《新冠病毒无症状感染者管理规范》中，也对无症状感染者的防控机制做了指示。

△国务院联防联控机制印发 《新冠病毒无症状感染者管理规范》 

04

“复阳”患者是否具有传染性？

所谓“复阳”，一般也有三种情况，之前尹哥在文章里也分析过原因：

1. 因为检测方法的问题，患者出院时呈假阴实阳，在出院后不久再次住院，所以在最新的《指南》中也加强了对出院病人的检测。

2. 核酸检测出来的只是病毒的“片段”，在临床症状消失的情况下，机体对某些实体器官胞内感染的病毒进一步清除，这些病毒被清除的凋亡产物释放到可检测的外部如咽部或肠道，这个被检测的“片段”不代表该检测部位一定存在活病毒。比如之前有媒体报道，某某地区有患者出院后粪便再测出阳性，其实检出的只是病毒的“残胳膊残腿”，并不具“战斗力”和传染性。

3. 患者治愈之后，再次感染活病毒。但是一般病人治愈后，机体内的抗体会持续较长时间，这种情况发生的几率会很小。

这项研究中还有个重要发现，在患者的整个病程中，出现症状后的5天内最具有传染性。在出现症状8天后，尽管患者的样本里还能够检出相当高的病毒载量，但再也不能成功分离出有传染性的新冠病毒。也就是说核酸检测阳性并不一定代表有传染性。所以，在医疗资源紧缺的情况下，当患者出现症状10天以上，疾病进程明显转归，就可离开负压隔离病房，节约医疗资源给更需要的人。

目前，我们对于新冠病毒的认识还在不断深入，虽然这篇文章的研究范围还是有一定的局限性，但仍然感谢越来越多的科学研究和临床观察给我们提供了有效的数据及理论基础。对于大众的自我防护，以及疫情正在蔓延而医疗资源又非常短缺的国家，都有一定的指导意义，相信不用太久，各国的防控诊疗指南又会做进一步的更新。

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