解锁 RWD 的潜力：验证罕见病的流行率预测
真实世界数据 (RWD) 在罕见病的研究中具有指导意义。在研究中结合 RWD 可发现此前无法确认的病例并监测治疗结局。然而，缺乏标准化的数据收集和分析方法等挑战仍然存在。为了复制 RWD 在其他领域的成功，研究人员应合作建立标准化方案，从而提高人们对罕见病的理解，改善患者结局。由于及时准确的诊断对于成功治疗罕见病 Leber 遗传性视神经病变 (LHON) 至关重要，本项研究通过比较已发表的 LHON 流行率数据与相应真实世界证据 (RWE) 对科睿唯安数据资产进行了剖析，以更好地理解 LHON 的病理学，并深入了解该疾病的当前药物使用情况。
关于 LHON：文献传达的信息
和 RWD 确认的信息
Leber 遗传性视神经病变 (LHON) 是一种罕见的线粒体疾病，主要影响二十几岁到三十几岁的男性。其特征是引起视网膜神经节细胞退行性变，可在一年内造成患者失明。科睿唯安的流行病学数据集包含 LHON 的流行率和原发性 LHON 突变、发病率和死亡率模式。2021 年报道的全球患病率为 4.3/100,000。患病率因国家而异，英格兰东北部和荷兰的患病率较高（表 1）。大多数 LHON 患者携带原发性 LHON 突变的三种致病性突变之一。GS010 是一种旨在治疗 ND4 基因突变引起的 LHON 的基因疗法，目前正在III期研究中。然而，不同突变率患者的治疗效果可能不同，而且患者的突变组成还可能影响视力恢复的时间和可能性。
为了更好地了解 LHON 在美国的动态分布、疾病流行率和药物使用情况，我们对科睿唯安专有的美国 RWD 资料进行了分析，其中包括诊断、药房索赔和电子健康记录 (EHR) 。RWD 覆盖了美国各州约 70%-80% 的参保人群。我们使用 ICD-10 和 ICD-9 代码 H47.2 和 377.16 检索 2018 年至 2021 年的数据，识别每年所有按年龄和性别分层的确诊为 LHON 的患者。（图1、2和 3）。确定 LHON 患者后，将其映射至 EHR 数据，以分析人种和种族差异（图 4）。此外，我们还使用 NDC 代码以及 CPT、HCPCS、ICD-9 和 ICD-10 程序代码识别了一组药房和手术索赔记录，据此评估 LHON 的治疗模式。随后，我们分析了 2018 年至 2021 年抗生素、类固醇、维生素和降眼压药物（前列腺素类似物、α 肾上腺素能激动剂）的处方趋势（图 5）。
已发表的数据和 RWD 的分析提供了一致的 LHON 流行率和风险信息。两个数据集均表明，年龄和性别可预测视力衰退，但准确预测 LHON 携带者的发病仍然是一个挑战。在原发性突变 (ND4/ND6/ND1) 携带者中，约有 50% 的男性和 10% 的女性会突然性发病。由于突变状态不会显著影响视力丧失首次出现的时间，因此需要更加注重 RWE，以更好地了解疾病发作的条件。
GS010 在这一领域的临床研究前景良好，市场潜力巨大，预计该疗法将减轻 LHON 相关患者的疾病负担。然而，该疗法在发病后的使用时间窗较窄，通常仅限于完全失明开始前 3 个月左右。在用药情况方面，我们的 RWD 表明，2018 年至 2021 年，抗生素（如阿莫西林、阿奇霉素、环丙沙星等）单药治疗或联合用药的使用率居高不下，而且越来越多的患者在治疗中选用维生素（包括维生素 B、C、D 等）（图 5）。目前尚不清楚有多少患者正在接受 LHON 基因疗法甚至是同情治疗，因此我们支持继续使用 RWD 来补充正在进行的临床研究，减少数据滞后，从而影响研究的相关性和可靠性。
LHON 的流行率因国家和地区而异（文献报道数据）
表 1：原始研究报道的全年龄段 LHON 流行率/发病率值。
地区/国家，发表年份 | 流行率 | 发病率 每100,000人 |
1 美国，2020 年 | 1:50,000 | |
2,7 英国（英格兰东北部），2021 年；2015 年 | 1:31,000；3.22/100,000（14,067 名男性中有 1 例） | |
3 荷兰，2017 年 | 1:39,000 | |
4 意大利，2018 年 | 0.079 | |
3 丹麦，2017 年 | 1:54,000 | |
3 芬兰，2017 年 | 1:48,000 | |
3 塞尔维亚，2017 年 | 1:526,000 | |
5,3 日本，2019 年；2017 年 | 1:1000,000 | 0.1 |
3 澳大利亚，2017 年 | 1:113,300 | |
5 欧洲（北部），2019 年 | 1:31,000 至 1:50,000 | |
6 印度（南部），2020 年 | 1:737 |
RWD 显示，2018 年至 2021 年的每100,000 人 LHON 患病率增长了 1.3 倍
如图 1 所示。与文献结果相似，RWD 也显示男性 LHON 确诊率高于女性（图 2），且确诊率随年龄的增长而增加（图 3）。
图 1：美国每 100,000 人 LHON 确诊率（2018-2021 年）
来源：科睿唯安真实世界索赔数据资料
图 2：按性别列示的美国每 100,000 人 LHON 确诊率
（2018-2021 年）
来源：科睿唯安真实世界索赔数据资料
图 3：按年龄列示的美国每 100,000 人 LHON 确诊率
（2018-2021 年）
来源：科睿唯安真实世界索赔数据资料
RWD 显示非西班牙裔白人的 LHON 确诊率高
图 4：按人种和种族列示的美国 LHON 确诊病例
（2018-2021 年）
来源：科睿唯安真实世界索赔数据和电子健康记录资料
RWD 分析显示大多数 LHON 患者使用抗生素治疗
尽管治疗占比最高，但抗生素处方在 2018 年至 2021 年间下降了 7%，而维生素处方（维生素 B、C、D 和其他）增加了 78%。
图 5：LHON 在美国的药物治疗比例（2018-2021 年）
来源：科睿唯安真实世界索赔数据资料
已发表的研究和真实世界数据分析提供了一致的 LHON 流行率和风险信息。两个数据集均表明年龄和性别可预测 LHON 患者的视力衰退的程度，而且 RWD 进一步表明人种/种族对疾病流行率也有影响。然而，准确预测 LHON 携带者的疾病发作仍然是一个挑战。研究表明，突变状态不会显著影响视力丧失首次出现的时间，因此需要更加重视疾病发作相关的 RWE。
RWD 在罕见病研究中
的局限性和机遇
罕见病基因疗法的开发是有前景的，但如果不充分了解患者人群及其当前的诊疗方案，那么这些疗法可能依然难以实现成功的商业化。目前尚不清楚有多少患者正在接受 LHON 的基因治疗。较长的 RWD 滞后时间可能会影响药物开发效率，因此，我们希望深耕及时性 RWD 的潜力，以在患病人群方面提供广泛、及时的见解，特别是与症状发作相关的信息。
凭借深入了解疾病流行率、患者结局和治疗有效性的能力，RWD 将在研究罕见疾病方面具有巨大价值。此外，由于罕见病患者人群较少，传统的临床试验往往不可行，难以产生具有统计学意义的结果。RWD 可以帮助我们更全面地了解疾病，从而弥补这一欠缺。
在罕见病研究中纳入 RWD 的具体成功之一是发现此前无法确认的病例。例如，一项使用美国索赔数据的研究发现，Fabry 病的流行率高于先前的估计值，据此，该病的筛查和诊断指南得到了重新评估。RWD 也可用于监测治疗结局，识别由于样本量有限而可能在临床试验中未发现的不良事件。
然而，RWD 在罕见病研究中也存在一些不足。一个主要挑战是缺乏标准化的数据收集和分析方法，这可能导致数据的质量和可靠性不一致。此外，RWD 可能偏向于某些人群或地理区域，这可能限制研究结果的普遍性。
为了克服这些挑战，并复制 RWD 在研究罕见疾病方面的成功，研究人员合作建立标准化的数据收集和分析方案是非常重要的。此外，确保 RWD 能够代表罹患罕见病的不同患者人群也非常重要。通过这样，RWD 可以成为有价值的工具，帮助提高人们对罕见病的理解并改善患者结局。
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