盘点：体细胞领域重要研究进展一览
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科普相当重要
尤其是前沿热点
比如干细胞
近日，世界上首例体细胞克隆猴在中国诞生。其关键技术是体细胞核移植。那么近年来体细胞研究领域还有哪些值得关注的重要研究成果呢？本文中小编对体细胞相关研究进行了整理，希望朋友们喜欢！
1.重磅！世界上首例体细胞克隆猴在中国诞生
doi：10.1016/j.cell.2018.01.020
克隆羊多莉（Dolly）诞生于1996年7月5日，1997年首次向公众披露。它被美国《科学》杂志评为1997年世界十大科技进步的第一项，也是当年最引人注目的国际新闻之一。在培育多莉羊的过程中，科学家们采用体细胞克隆技术，这种技术也称作体细胞核移植（somatic cell nuclear transfer， SCNT）。SCNT是动物细胞工程技术的一种常用技术手段，涉及将供者体细胞核移入去核的卵母细胞中，使后者不经过精子穿透等有性过程（即无性繁殖）就可被激活、分裂并发育为新的胚胎，这个胚胎最终发育为动物个体。
继克隆羊多莉出现后，科学家们先后克隆出狗、猪、猫和牛等20多种其他的动物物种。克隆，这个以前仅在科学研究领域出现的术语变得广为人知。但是在此之前，人们还不能够克隆出活的灵长类动物。
如今，在一项新的研究中，来自中国上海的研究人员在世界上率先利用一种经过改进的SCNT技术克隆出第一批非人灵长类动物---食蟹猴（Macaca fascicularis）。他们希望利用这种改进的技术培育出遗传上相同的灵长类动物群体，以便提供更好的癌症等人类疾病的动物模型。这种技术也可能与CRISPR-Cas9等基因编辑工具组合使用，以便培育出经过基因改造的帕金森病等人类疾病的灵长类动物大脑模型。相关研究结果于2018年1月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer”。
2.Science：华人团队解决异种器官移植难题
近日，《科学》杂志在线刊登了一项重量级的研究。来自浙江大学、云南农业大学、重庆第三军医大学、哈佛大学以及其他科研机构与公司的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，一举解决了将猪器官移植到人体内的关键难题。这项研究的通讯作者是2017全球青年领袖，80后科学家杨璐菡博士。
器官移植手术影响了全球数百万人的生命。以美国为例，此时此刻，正在排队等待器官移植的患者人数高达12万。然而，每年能够用于移植的器官数量非常有限，成功进行的器官移植手术仅有3万多例。据估计，在2016年，每天都有22名患者在等待器官移植的过程中死去。
上世纪90年代，医学研究者们曾尝试解决这一问题。他们给出的策略是异种移植，即在人体内移植入动物器官。在这些动物中，猪的器官在尺寸与功能上和人体器官较为接近，因此也获得了研究人员的关注。然而，猪的基因组里含有内源性逆转录病毒（PERV）的序列，对人体有潜在的健康风险。直接将猪的器官移植入人体，可能会导致新型疾病的传播。几十年里，科学家们也一直在试图解决这个难题。
3.Cell Stem Cell：核移植技术重编程能力比诱导型多能干细胞技术更强doi：10.1016/j.stem.2013.11.005
近期，高绍荣博士实验室在《Cell Stem Cell》杂志在线发表题为“Pluripotent cells reprogrammed via nuclear transfer show enhanced telomere rejuvenation relative to induced pluripotent stem cells”的文章。
核移植（somatic cell nuclear transfer）和诱导型多能干细胞（iPSCs）是体细胞重编程的两种最主要的技术手段。核移植技术与诱导型多能干细胞的重编程能力是否存在差异一直是人们非常关注的问题。2009年，高绍荣实验室通过四倍体互补实验，获得了全部由ips细胞发育而来的小鼠，证明了诱导型多能干细胞和核移植胚胎干细胞一样具有真正的多能性。但是，这是以健康个体来源的体细胞作为供体细胞的情况。未来的体细胞重编程应用于临床研究时，主要面向的是病人而非健康个体。那么在以有缺陷的细胞作为供体细胞时，核移植技术和诱导型多能干细胞的重编程能力又是否存在差异呢？
本文中，作者利用端粒酶敲除（Terc-/-）小鼠作为模型来模拟人类衰老过程中发生的端粒和线粒体功能障碍。端粒和线粒体功能障碍对于衰老相关的疾病的发生有重要的影响。作者分别建立了Terc-/-小鼠的核移植胚胎干细胞系（ntESCs）和诱导型多能干细胞系（iPSCs）。
4.中国科学家建立单倍体体细胞遗传筛选体系
单倍体细胞在遗传筛选和转基因动物培育中具有重要价值。前期研究获得了哺乳动物的单倍体胚胎干细胞，但是单倍体胚胎干细胞在体外培养和分化过程中会发生自发二倍化，对建立单倍体体细胞遗传筛选体系带来挑战。
中国科学院院士、中科院动物研究所研究员周琪研究组通过活细胞观察，证实单倍体胚胎干细胞在分裂时发生有丝分裂滑移使细胞从中期直接进入间期，从而导致二倍化。用调控分裂中期关键靶点的小分子抑制剂进行筛选，发现CDK1和ROCK通路是调控单倍体胚胎干细胞二倍化的关键通路。通过添加ROCK抑制剂，能将单倍体胚胎干细胞分化为三个胚层的单倍体体细胞，包括神经干细胞（可进一步分化为成熟神经元和星形胶质细胞）、心肌细胞和胰岛细胞。利用PiggyBac转座子系统构建的单倍体神经细胞突变库，可用于神经毒素Mn2+的抗性基因筛选，并证实Park2在神经细胞抵抗Mn2+神经毒性过程中有重要作用。
5.Stem Cell Rep：科学家利用干扰重编程技术成功将成体细胞转化成为祖细胞样细胞
doi：10.1016/j.stemcr.2017.10.022
一种名为干扰重编程（interrupted reprogramming）的修饰化ips方法能够进行一种高度可控、更加安全且具有成本效益的策略来通过成体细胞产生祖细胞样的细胞，日前，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自加拿大的研究人员成功将成年小鼠的呼吸道细胞（Club细胞）转化成为大量纯化的诱导祖细胞样细胞（iPL细胞），这些细胞能够保留其父母辈细胞谱系的残留记忆，因此就能产生成熟的Club细胞。此外，这些细胞还有望作为细胞替代疗法来治疗囊性纤维化的小鼠。
多伦多大学的研究者Tom Waddell表示，再生医学关键路径上的一个主要障碍就是缺少合适的细胞来恢复机体功能或修复损伤，我们这种方法首先纯化我们想要纯化的细胞类型，随后对其操作给予其祖细胞的特性，这些细胞就能快速生长并且产生一些类型的细胞。尽管带来了重大的进展，但这些操作步骤也存在一定的局限性，比如理想细胞类型产出和纯度较低等，同时未发育的细胞也会存在形成肿瘤的可能性；目前针对所有细胞类型并没有标准的方法，而基于患者自身衍生的多能细胞所开发的个体化疗法依然非常昂贵和耗时；研究者Waddell表示，很多年以来我们一直在寻找有效治疗肺部疾病的细胞疗法，关键的一点就是如何获得合适的细胞类型，为了避免排斥反应我们通常会利用现实中病人的细胞来进行研究。
6.机器人操作体细胞克隆猪诞生
经过两个多月漫长等待，一份特殊的“亲子鉴定”报告近日出炉。13头克隆小猪与“代孕”母亲无血缘关系，仅与供体细胞存在“亲子关系”。这从医学上表明了世界首例机器人操作的体细胞克隆猪在天津诞生。
较之以往的“手工操作”克隆技术，此次机器人自动化“操刀”，用力更小，对细胞伤害更少，精度更高，体细胞克隆技术成功的关键指标“囊胚率”也从10%提高至20%。
“机器人操作体细胞克隆猪”研究来自南开大学机器人所赵新教授领导的跨学科研究团队。体细胞克隆是改良生物品种的经典方法之一。它将普通品种卵母细胞的细胞核去除后，注入优良品种的体细胞，获得的后代一定是优良品种。然而，成功率极低是体细胞克隆技术发展的瓶颈。
南开大学研究团队展开科研攻关，研制出集检测分析与操作于一体的原位显微分析与操作仪，实现了机器人化的细胞核移植流程，包括卵母细胞拨动寻找极体、抽核和体细胞注入3个部分。科研人员通过分析微操作工具与细胞接触过程中的细胞受力情况，分别实现了基于最小力的细胞拨动与抽核，保证了细胞核移植操作过程中细胞受力最小。
7.Cell Stem Cell：新型混合剂可将成体细胞重编程为多能性干细胞
doi：10.1016/j.stem.2014.07.003
近日，刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究论文中，来自希伯来大学的研究人员开发了一种新型的混合剂，其可以高效地诱导成体细胞转变成为高质量的多能性干细胞；再生医学是一项最新涉及多种领域的研究项目，其主要目的是通过细胞移植移除机体损伤的细胞、组织或者器官，由于基于人类胚胎的干细胞会产生一些伦理道德问题，而其也是一种可以促进成体细胞重编程为胚胎样状态细胞的一种有效途径。
诱导多能性干细胞（iPSCs）可以被用于移除那些损伤的细胞或组织，然而科学家们发现，重编程成体细胞的过程可以引入遗传异常，从而限制细胞在研究和医学领域的有效性；为了制造iPSCs，研究者将成体细胞暴露于胚胎干细胞的活性基因混合剂中，ipsCs随后就会被诱导分化成为其它类型的细胞，比如神经细胞或肌肉细胞等；然而用于重编程细胞的标准因子则会引发高频率的遗传异常。
8.Cell Stem Cell：高绍荣等体细胞重编程研究获进展
doi：10.1016/j.stem.2013.02.005
北京生命科学研究所高绍荣实验室在《Cell Stem Cell》杂志在线发表题为“Replacement of Oct4 by Tet1 during iPSC Induction Reveals an Important Role of DNA Methylation and Hydroxymethylation in Reprogramming”的文章。该文章首次报道了Tet1和5hmC在ips细胞诱导过程中参与内源Oct4基因的去甲基化和激活，并且进一步证明Tet1可以取代外源Oct4实现安全高效的体细胞重编程。
诱导多能干细胞(iPS)是通过在分化的体细胞中过表达特定转录因子，如Oct4(O)，Sox2(S)， Klf4(K)， c-Myc(M)而实现体细胞重编程。高绍荣实验室在2009年通过四倍体补偿实验，获得了完全由OSKM iPS细胞发育来的小鼠，从而证明了ips细胞具有真正多能性。在随后的几年里实验室一直致力于研究体细胞重编程过程中的表观遗传机制。DNA甲基化修饰由DNA甲基转移酶催化产生，主要产物为5-甲基胞嘧啶（5mC）。作为一种重要的表观遗传修饰，DNA甲基化广泛参与基因表达的调控，组蛋白修饰的建立等过程。
9.Cell：剔除Jmjd3基因或可将成熟体细胞高效编程为干细胞
doi：10.1016/j.cell.2013.02.006
近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中，来自卫理公会医学研究院的研究者通过研究揭示了，遗传障碍的去除可以将成熟体细胞转化为干细胞效率提高10倍至30倍。研究者Rongfu Wang表示，6年前研究者发现可以将成熟体细胞转化为诱导多能干细胞，即ipsCs，这样一来病人就可以使用自身的细胞来重编程为多能型干细胞而治疗疾病，用于再生医学来对人类疾病建模，但是成熟体细胞重编程的效率很低，这就阻碍了其的临床应用。
这项研究中，研究者和其同事鉴别出了一种由Jmjd3编码的蛋白质KDM6B，这种蛋白质是干细胞转化过程中的阻碍物，Jmjd3参与了许多生化过程，包括神经细胞的成熟以及免疫细胞的分化。研究者也是第一次发现Jmjd3可以抑制体细胞的重编程过程，幼年小鼠成纤维细胞中Jmjd3的剔除可以增强体细胞的重编程效率。
研究者Helen Wang表示我们的研究揭示了Jmjd3在细胞重编程过程中的重要作用，而且为理解Jmjd3-PHF20控制重编程过程的分子机制也提供了帮助。
10.Cell：体细胞重编程分子线路图
doi：10.1016/j.cell.2012.11.039
由麻省总医院、哈佛干细胞研究所的研究人员领导的一个国际研究小组，在新研究中绘制出了体细胞重编程为诱导多能干(ips)细胞的分子线路图，相关论文发表在12月21日的《细胞》（Cell）杂志上。
人类胚胎干（ES）细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。然而受到科学、伦理和监管问题的限制，使得ES细胞无法成为广泛的治疗移植材料。
2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)团队通过向人体皮肤成纤维细胞中植入4个经过重新编码的基因Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4 ，将成纤维细胞重新编程变成了全能性的类胚胎干细胞。他们将这种重编程细胞命名为iPS细胞。iPS细胞和ES细胞功能类似，且具有超越ES细胞的优势，ips细胞可以由体细胞生成，从而绕开了ES细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍。今年10月，山中伸弥因在这一突破性的技术而获得了诺贝尔生理/医学奖。
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本文来源生物谷。
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