盘点：全球癌症细胞治疗研发情况
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在风光无限的当下，希望业界对全球癌症免疫疗法有一个全面的了解。
来源丨药渡
随着国内多个细胞治疗产品获得临床试验批准，癌症细胞治疗产品更加成为研发者、大众和患者关注的焦点。癌症细胞治疗的快速发展对临床医生、临床研究者、药品研发企业和监管方都是很大的挑战。日前，癌症研究机构对全球癌症细胞治疗研发情况做了综合分析，以期业界对本领域有一个全面的了解。
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癌症细胞治疗的分布情况
该研究分析了753个癌症细胞治疗，其中378个处于临床前阶段，160个处于I期临床试验阶段，205个处于II期临床试验阶段。有4个产品已批准上市（2个在美国，1个在韩国，1个在意大利上市）。
图：一些有代表性的细胞治疗产品
图片来源：Nature Reviews Drug Discovery
在753个细胞治疗中，有404个是嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗。
图：研发中的不同细胞治疗产品数量图
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
从地理分布来说，北美、东亚（包括澳大利亚和新加坡）、西欧（包括以色列）的癌症细胞治疗占据前三位，分别有357、268、128个。美国和中国是领头羊，分别有344和203个，占全球细胞治疗的73%。
基于不同作用机制，将细胞治疗分为几大类：嵌合抗原受体CAR-T细胞、T细胞受体TCR-T细胞、靶向非特异肿瘤相关抗原（tumour-associated antigen, TAA）或肿瘤特异抗原（tumour-specificantigen， TSA）的自体循环T细胞、基于新技术的T细胞治疗（如诱导多能干细胞iPSCs）、CRISPR或γδT细胞、NK或NKT细胞、其他类型细胞治疗（如巨噬细胞或干细胞）。肿瘤疫苗不在本研究之列。
图：研发中的细胞治疗产品地理分布图
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
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癌症细胞治疗的靶点
目前，在细胞治疗领域有113个不同的靶点，其中73个处于临床试验阶段。将按数量排名前30位的靶点进行分类分析。CD19是CAR T细胞治疗的主要靶点，非特异TAA/TSA是其他类别中的主要靶点。
图：排名前30位的细胞治疗产品靶点图
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
虽然靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞反应很好，但也存在诸多挑战，如血液系统肿瘤患者体内的CAR-T细胞持续存在时间短、实体瘤患者体内CAR-T细胞渗透能力差、局部免疫抑制微环境造成肿瘤杀伤效果有限等。未来细胞工程和细胞生产等的技术进步会缓解这一现状。然而，细胞治疗与其他疗法的联合应用也在解决这些细胞治疗的短板。免疫检查点抑制剂与细胞治疗的联合应用数量增长迅速。从ClinicalTrials.gov上找到20个正在进行的与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验，其中16个是与Pembrolizumab和nivolumab联合。
表：细胞治疗产品与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验列表
（表格来源： Nature Reviews Drug Discovery）
癌症细胞治疗产品中多数是有学术机构研发，然后由企业来转化应用。数据显示，学术机构目前拥有251个细胞治疗产品，其中184个在临床阶段。值得一提的是，在中国125个（占总数203个的62%）产品由学术研究机构所研发，116个处于临床阶段。
图：细胞治疗产品研发机构分布图
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
中国国内创新的CAR T细胞产品很少，大多数产品与美国已批准上市或处于晚期临床的产品类似。
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挑战和机遇
已批准的和处于晚期临床的细胞治疗产品临床获益明显，这大大激发了业界的研发热情。然而仍存在一些挑战，如发生严重的不良事件、产品从体内清除困难、有效性有限、实体瘤的在靶脱瘤效应、自体治疗细胞成分的不均一性等。机遇与挑战并存。首先，由于病毒载体生产存在瓶颈，建议研究非病毒载体。第二，建议使用适应性设计，在一个试验中验证多个产品或靶点，节省受试者数量。第三，细胞治疗布局不均衡，建议新的癌症细胞治疗产品集中到对现有疗法无效或很快不耐受的实体瘤。
原文检索：
Nat Rev Drug Discov. 2018Jul;17(7):465-466. doi: 10.1038/nrd.2018.74.
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