回眸2019：国内干细胞药物研发落地
新年伊始，吃瓜先生和大家一起回顾，发生在2019年国内外细胞药物研发领域的重大进展，重点介绍干细胞研究的各个方面，并讨论干细胞技术的产业化前景。
撰文：吃瓜先生
来源：干细胞者说
全球细胞药物上市情况
自2017年FDA批准诺华和Kite两款CAR-T药物后，2018和2019两年间全球CAR-T药物上市方面没有大的突破。
Juno公司作为CAR-T细胞药物三巨头之一，Juno公司于2019年底递交了CD19 CAR-T的BLA申请，预计最快2020年上半年有望获批。但Juno在和Kite的专利纠纷中赢得了第一回合，吉利德旗下的Kite公司可能需要向BMS旗下的Juno公司及合作伙伴支付7.52亿美元。虽然吉利德肯定会继续上诉，但赔偿是迟早的事，只是最终和解细节（包括赔偿金额）的问题。顺便提一句，2018年初，Celgene收购了Juno，而今年Celgene又被BMS收购，因此，Juno正式成为BMS下属的一员。在国内市场，Juno和药明合作，获得中国首个CD19 CAR-T的临床批件。
KITE公司Kite方面，今年递交了CD19 CAR-T治疗套细胞淋巴瘤的临床试验申请，预计2020年能够获批，获批的适应症将增加到3个。在中国市场，Kite和复星合作成立复星凯特，去年在中国的临床试验申请获批，但专利之争为未来的市场化前景带来不确定性。
诺华公司诺华方面，继2018年FDA新增适应症在欧盟获批后，今年在日本上市并且纳入医保。在2018年，诺华与西比曼公司签署合作，由西比曼负责Kymriah制剂在中国的制备。今年，诺华正式递交了临床试验申请，目前处于待审评状态，预计2020年可获准进行临床试验。另外，诺华于今年宣布放弃CAR-T治疗实体瘤的研发。对此，不用过度解读。实体瘤目前确实是CAR-T难以逾越的高峰，而且以诺华的商业化能力，一旦CAR-T治疗实体瘤成熟，诺华可以通过多种方式回到这个赛道。
干细胞药物赛道在干细胞药物方面，欧盟和美国呈现两种截然不同的格局。继2018年批准Alofisel（异体脂肪间充质干细胞，用于克罗恩病并发肛瘘的治疗）后，今年欧盟又批准一款干细胞药物——蓝鸟的Zynteglo（基因修饰自体造血干细胞，用于地中海贫血的治疗）。而FDA迄今并未批准任何一款干细胞药物，除了脐带血干细胞，后者在很多国家并不需要批准。尽管Mesoblast公司早在2018年初就宣布remestemcel-L在美国的III期临床试验获得成功，遗憾的是，经过2年的等待，我们并未能在今年见证该产品获批上市。笔者相信FDA对于干细胞药物的审评尺度。如果FDA批准某个干细胞药物，说明这个产品在疗效、安全性、临床急需性等方面符合新药的标准，而不是出于科学之外的其他因素，去争所谓的第一。
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中国干细胞药物申报受理进展
审评进度方面，除了最近受理的2个产品（铂生卓越公司的和九芝堂公司的）处于排队待审评的状态，其他产品已完成审评。其中，4个细胞产品获得临床默许，在完成审评的10个品种中比例为40%。这4个细胞产品来自3家公司，其中西比曼占据2席。西比曼申报的“异体人源脂肪间充质祖细胞注射液”也是国内首个获得临床默许的干细胞产品。
值得注意的是，今年CDE还受理了一个进口的干细胞产品，来自Stemedica公司。尽管天士力集团去年就和Mesoblast达成合作协议，获得两款干细胞产品在中国的开发权，适应症分别为末晚期充血性心力衰竭和急性ST段抬高心肌梗死，但尚未见这两个产品在国内的申报，推测还处于技术转移阶段。3
干细胞临床研究进展目前，我国干细胞开始走向按药品、技术管理的“类双轨制”道路。因此，谈及我国干细胞治疗的临床进展，可以从干细胞临床研究备案项目和干细胞新药临床试验两个角度出发。
截止2019年12月30日，全国已有118家研究机构通过了干细胞临床研究机构的备案，备案项目增至62个。其中，今年新增了4家备案机构，37个备案项目。预计明年也是同样的趋势。值得一提的是，现在实行的是双备案制，就是说新增的干细胞临床研究备案机构必须带着备案项目一起申报。
今年，中国（同时也是全球范围）一个重要的干细胞临床研究进展是中国科学家团队邓宏魁教授、陈虎教授（已故）、吴昊教授团队合作发表在《新英格兰医学》上的“利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建”。邓宏魁教授也凭借此项工作入选自然十大科学人物。
在iPSC技术方面，继2014年首次开展iPSC治疗视网膜黄斑变性临床试验以来，日本先后批准异体iPSC应用于心脏衰竭和帕金森的治疗。2019年，大阪大学开展iPSC应用于角膜疾病的临床试验。另外，今年京都大学申请iPSC来源的软骨细胞治疗受损的膝关节。日本在iPSC临床应用方面正一步一个脚印的向前推进，在该领域处于全球绝对的领先地位。遗憾的是，目前尚未见iPSC有显著疗效的报道，安全性方面处于可接受的状态，包括自体和异体iPSC。
另外，美国今年启动首例自体iPSC临床试验，针对干性年龄相关性黄斑变性(AMD)。国内方面，江苏的艾尔普再生医疗和温州医科大学的金子兵教授团队从事iPSC临床应用的研究，适应症包括心衰和眼部疾病，目前尚未见应用于患者的报道。
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干细胞产业发展总结
干细胞药物研发涉及全产业链的各个环节，包含从伦理审查、干细胞资源库到国家对相关研究的扶持、行业标准的制定等。今年国内在这些方面均有所建树。《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2019版）》包括了“干细胞临床研究伦理审查”，有助于规范国内的干细胞临床研究。
2019年2月26日，我国首个针对胚胎干细胞的产品标准“《人胚胎干细胞》团体标准”在京发布；
2019年9月10日，国家干细胞资源库创新联盟成立大会在北京召开；
2019年11月28日，国家药监局审核查验中心发布了《GMP附录——细胞治疗产品》征求意见稿，对细胞治疗产品的生产规范提出具体要求。
2019年“干细胞及转化研究”重大专项中，共有22个项目获得中央财政经费资助，总计超过3.67亿元。过去的3年中（2016-2018），累计98个项目获得资助。而2020年的申报指南也已发布，届时将有一批新的项目获得资助。这些投入，都将推动国内干细胞基础及转化研究的进展。
除了药物研发，干细胞领域和其他技术领域交叉越来越广泛，进一步拓宽其应用前景。
在通用型CAR-T方向，干细胞技术可能会凭借定向分化的特点，助力免疫细胞治疗技术的异体化、标准化、大众化。例如Fate公司在研的FT500，一种来自iPSC衍生的同种异体NK细胞治疗免疫疗法，已经获FDA批准IND。同时，他们正在开发的现货型、iPSC衍生的CAR-T产品。
在基因治疗方向，包括基于基因编辑的造血干细胞产品。例如蓝鸟公司的Zynteglo（基因修饰自体造血干细胞，用于地中海贫血的治疗）。
和生物材料相结合，也是干细胞研究的一个重要方向。包括以干细胞为种子的再生医学产品。比如获得国内临床试验默许的“人胎盘间充质干细胞凝胶制剂”。
干细胞药物研发不同于既往任何一种药物形式，在攻克技术难题（如定向分化和组织工程、给药方式、移植后体内存活、免疫排斥）的同时，和成熟技术结合起来，实现阶梯式发展，而不是毕其功于一役，寄希望于一次集中爆发。
去年，干细胞领域最大的学术造假是哈佛大学心脏干细胞造假。今年发表在《Nature》的一项研究表明治疗心脏衰竭的“心脏干细胞”不再生心肌细胞，起作用的关键是急性免疫反应，算是这个的后续。
其实，干细胞领域历来是造假的重灾区，其中原因包括干细胞的巨大应用前景、持续关注度等，使得一些科学家丧失原则和底线，铤而走险。既往的例子包括瑞典的Paolo Macchiarini、韩国的黄禹锡、日本的小保方晴子。最近的例子是比利时鲁汶大学干细胞研究所所长Catherine Verfaillie，目前正在接受调查。我们将拭目以待这件事的进展。
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未来与展望回顾全球干细胞临床研究和药物研发的历史，可谓一路坎坷。即使今天取得一些进步，但并不意味着已经迎来全面爆发的时刻。和干细胞类似的是基因治疗，也是一波三折，最近迎来药物获批和企业投入（如罗氏高价收购Spark公司）的爆发期。即使如此，也并不意味着基因治疗已经进入快速发展轨道，还有许多技术难题需要攻克。
从行业的长远发展来看，从事基础和临床转化研究是打造完整且健康干细胞产业链的唯一出路，而新药研发又是最具代表性的商业模式。干细胞药物研发获得越来越多行业人员的认可，资本和人才逐步进入这个新兴领域。对于干细胞来说，需要解决的难题超过以往任何一种药物形式，任重而道远。
希望从业者既不要过早的盲目宣布胜利，也不要过早的放弃一个有希望的治疗策略。静下心来，潜心研究，我们将走的更远！
作者简介：
吃瓜先生，海归博士后，仗义豪爽。喜欢点评时事，细胞药物研发资深人士。
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