徐近教授：攻克“癌中之王”，未来之路还有多长？

因恶性程度极高、早期症状隐匿、病情进展迅速、常规放化疗效果不佳、死亡率高等特点，胰腺癌历来被称为“癌中之王”。2019年欧洲消化疾病周大会上，一项对 195 个国家及地区的重大研究结果显示：1990年至2017年期间，全球胰腺癌死亡率增加了10％，发病率增加了12%，病例数增加了130％，从1990年的19.5万例增加到2017年的44.8万例。 

近年来，随着医学诊疗水平和生物科学技术的不断提升，各类新兴的疗法不断涌现，给很多疑难重症患者带来新的曙光，在胰腺癌的临床治疗和临床研究上是否有了新的突破和进展？近期，医麦客-仁医界记者特地采访了复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任徐近教授。 

徐近 教授

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，中国抗癌协会青年理事会理事，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会青委会副主任委员。长期致力于改进胰肠吻合降低胰瘘发生的研究、胰腺癌个体化精准治疗的研究及胰腺神经内分泌肿瘤的综合治疗研究。获得过3项国家自然科学基金及多项上海市级课题，以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，并荣获上海市职工优秀创新成果一等奖、上海市优秀发明金奖、上海市医学科技三等奖。

手术切除仍是胰腺癌首选的治疗方法

据了解，我国每年胰腺癌病例数约占所有恶性肿瘤病例数的2.42%，发病例数为1.89万。对于胰腺癌确诊患者，医生通常根据患者的一般身体状况和检测指标来制定合理的个体化治疗方案，治疗的目的是尽可能延长患者的生存期，尽可能改善患者的生活质量。

徐近教授告诉记者：“目前延长胰腺癌患者生存期最有效的治疗手段仍是外科手术切除。但胰腺癌早期诊断困难，大多诊疗中心接诊的胰腺癌患者只有20%-40%的患者能直接做手术；有30%左右处于可切可不切的状态，也就是说技术上可以做到切除，但不能完全保证切缘干净（R0切除），医学上亦称之为‘临界可切除’；另外剩下的30%-40%就是局部进展或者已经转移，不能手术切除。对于不能直接做手术的患者，目前推荐通过多学科联合治疗、新辅助/转化治疗等手段提高手术切除率和R0切除率。”

“可以手术切除的患者5年生存率可以达到15%-20%，如果是生物学行为比较好的或者是更早期如Ⅰ期的患者，5年生存率甚至可以达到40%。手术切除仍是目前是胰腺癌唯一可能治愈的方法。但不幸的是，由于目前缺乏有效的早期诊断方法，高达60%-80%的患者在发现患有胰腺癌时，已经无法直接手术切除。因此，早期筛查对于胰腺癌有着十分重要的意义，尤其是对于有易感因素的人群。”

胰腺癌化疗有效率在近20年得到明显提升

对于大部分失去手术机会的晚期胰腺癌患者，徐近教授表示，如果患者身体的一般状况良好，建议先选择化疗，“目前化疗是除手术切除之外对胰腺癌最可能有效的治疗方法。而且一部分患者，还可以通过新辅助/转化化疗或与放疗联合后，重新获得手术切除的机会。20年前，晚期胰腺癌的化疗有效率大概只有5%左右，然后慢慢提高到20%，现在可以接近到50%。”

“以往化疗的有效率低，一方面是有效的药物少，另一方面是没注意到胰腺癌间质的存在。胰腺癌属于乏氧性肿瘤，具有不同于其它肿瘤的特殊间质组成和微环境特征。胰腺癌由于大量致密的间质成分，阻挡了化疗药物进⼊。因此，现在的化疗方案，如联合白蛋白纳米粒紫杉醇，可以把间质先破坏掉，充分暴露肿瘤，这样治疗效果就可以大大提升。”

据了解，针对胰腺癌间质的治疗还可以针对其中的组分，如针对透明质酸，研究者通过抗透明质酸治疗来降解间质，与化疗联⽤疗效明显提⾼。另外，还有一些早期探索研究如使⽤抗结缔组织生⻓因⼦单抗与化疗联合，减少了间质结缔组织的⽣成，也有很好的效果，更为部分局部晚期患者带来了⼿术切除机会。 

胰腺癌靶向治疗和免疫治疗或是未来趋势

近年来，分子生物学研究不断发展，靶向药物治疗取得了较大进展，当前分子靶向治疗也有应用于胰腺癌治疗。如厄洛替尼、奥拉帕尼以及一些抗血管生成的靶向药物均已用于胰腺癌的治疗。另外还有研究发现，其它一些靶向药物如帕博西尼在胰腺癌的初始、复发和转移多个阶段均可观察到疗效，这可能被Rb蛋白所引导，帕博西尼显著破坏了周围间质，导致体内细胞失活、凋亡增加、化疗敏感性提高及侵袭减少。但总体来说，胰腺癌的靶向治疗效果还很不理想，随着基因技术的发展与完善，人们能够更精确测出胰腺癌患者的全基因组，发现新的胰腺癌易感基因，可能为胰腺癌的分子靶向治疗提供新的突破点。 

PD-1和PD-L1抗体是近年来最受瞩目的抗肿瘤的免疫治疗药物，在许多癌症显示出良好治疗效果。然而研究发现，肿瘤细胞中的PD-L1表达有赖于致癌信号或炎症因子的刺激，但由于胰腺癌免疫抑制环境，缺乏有效的T细胞浸润，因此胰腺癌细胞膜表面很少表达 PD-L1，因此常常认为PD-1/PD-L1 抗体治疗胰腺癌的效果会不理想。但是也有研究发现，以PD-L1的表观遗传调控为靶点可以增强 PD-1/PD-L1 抗体治疗胰腺癌的效果，并且在小鼠胰腺癌模型上抗PD-1和抗galectin-9抗体具有协同作用，显著抑制肿瘤的生长。 

徐近教授表示：“目前国内针对于胰腺癌免疫治疗的临床研究还很少，近期我们中心也将开展一个针对胰腺癌免疫治疗的临床试验。尽管现在胰腺癌的免疫治疗临床研究才刚刚开始起步，也没有很好的数据。但免疫治疗还是趋势，最终应该会走向成功，目前主要是如何去利用免疫治疗和现有治疗手段搭配的问题，如免疫治疗和化疗联合，或者和放疗联合。另外，就是要针对胰腺癌富含间质的特征，能不能设计临床试验方案专门针对它的间质去做，再联合免疫治疗，或许这个成功的机会就有可能会更大一点。作为临床医生，我们也在努力研究更多、更有效的综合治疗方案，希望能够早日攻克这个顽疾，帮助患者摆脱病痛。”

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆团队

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