超了「时间窗」一分钟，溶栓还是不溶栓？

「争分夺秒」，这个词用在抢救急性脑卒中患者的过程中一点都不为过。但有人问了：

如果病人症状发作到治疗启动刚好比指南推荐的时间窗多了一分钟，该怎么办？

大家心里都清楚，这样的问题其实就是抬杠。但这样的问题还真不是三言两语能说明白的。你说启动治疗吧，超时间窗了，病人万一有个出血并发症，理亏。不启动治疗吧，就超了 1 分钟，放弃了可惜。

由此我们不得不去思考，这个我们天天嘴里念叨的「时间窗」究竟是怎么来的，又是怎么算的呢？

「时间窗」究竟怎么算

就拿前一阵子很火的 DAWN 研究来说吧，研究中将急诊取栓治疗时间窗延长至 24 小时，到底是如何计算的呢？

在这项研究里，时间窗的起始时刻是从患者「last known normal」的时刻开始算起的。对于一般卒中，「last known normal」的时刻和症状发作时刻几乎是同一时刻。而对于醒时卒中， 由于不能观察到患者究竟是何时发病，只能记录到「last known normal」的时刻。

这样的计算方法从脑卒中的病理生理改变上而言，当然不够准确合理。但是在临床实践中却是最接近患者症状发作时刻的记录方法。

再说说时间窗记录的结束时刻。对于患者及家属，他们认为患者一旦送至医院，就开始治疗了。因此他们认为的结束时刻是「患者到达医院」的时刻。

但是，对于首诊医生，「结束时刻」是第一次 NIHSS 评分的时刻；对于影像学专家，「结束时刻」是患者开始影像学检查的时刻；对于临床研究人员而言，「结束时刻」是患者开始被随机化的时刻；对于主管医生而言，「结束时刻」是患者治疗开始启动的时刻；对于介入医生而言，「结束时刻」是患者第一次闭塞血管再通复灌的时刻……

那么我们说的 3 小时、4.5 小时、6 小时、16 小时乃至 24 小时，究竟是怎么算的呢？

答案是唯一且确定的，那就是治疗开始启动的时刻。

2018 年的 AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南中，关于静脉溶栓时间窗的叙述都是「treated within ** hours of ischemic stroke symptom onset or patients last known well」。

对于血管内治疗的时间窗叙述的原话是「initiated (groin puncture) within 6 hours of symptom onset」。在 DEFUSE 3 研究的 protocol 中，也明确说明了 6～16 小时的确切计算时刻。

图 1 DEFUSE 3 研究的 protocol 的纳入标准

而在 DAWN 研究中，6 至 24 小时的时间窗是这么描述的：the interval between the time that the patient was last known to be well and randomization (6 to 12 hours or >12 to 24 hours)，也就是说其时间窗计算的结束时刻是进行研究随机化的时刻。

我们现在不知道 DAWN 研究中随机化时刻与开始治疗时刻之间还经历了多长的时间，但是在相对宽松的时间窗内，这一部分时间对结局的影响是不会太大的。

由此可见，现在指导我们临床实践的是「时间窗」概念都是从研究的数据中得来的。我们要想理解时间窗，也得先理解各类研究。现在就让我们跟着急性缺血性脑卒中静脉溶栓的研究历程，来看看时间窗是如何一步步建立起来的。

「时间窗」的曲折故事

在 1981 年，Astrup 提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带理论。而抢救这些半暗带的关键因素是时间，超过了这个时间，脑组织的损害变不可逆。这个时间段就是所谓的时间窗。那么这个时间窗究竟多长呢？

验证理论就需要开展动物实验。自此，很多关于脑梗死的动物模型开始建立，大鼠、兔、猫、狗甚至猴子都有被用来建立模型。在这些模型中，脑梗死体积、神经功能的改善、脑血流量、颅内压等指标都被用来评价溶栓的治疗效果。

结果显示，不同类型的动物，安全时间窗不同。即使是同一种动物，由于血栓的大小、数量以及溶栓药物的种类、剂量等指标的不同，也会导致不同的溶栓效果。但实验结果均提示在动物中，3 至 6 小时是溶栓治疗的安全时间窗。

可是动物实验毕竟和人不一样。为了探究脑梗死患者的安全时间窗，就需要进行一系列的临床研究。在二十世纪 90 年代的一段时间里，不同国家和地区都报道了一些脑梗死溶栓的病例系列研究（case series）。 

病例系列研究属于描述性研究，其有计划、前瞻性地对某种疾病使用同一种干预措施，通过观察一定的例数，进行前后对比，从而总结疾病发展变化规律或观察疗效。

在这些研究中，患者溶栓的时间窗从数十分钟道数百分钟不等，甚至有对发病 24 小时以上的患者也进行了溶栓，当然在这些病例中，药物的使用剂量也不一致。结果提示 6 小时内进行溶栓，患者获益大，并发症发生率可以接受。

但是病例系列研究毕竟证据级别较低，要对描述性研究所观察到的现象进行验证，必须进行 RCT 研究。首先验证的是安全和有效剂量。

1992 年，「Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered Within 90 Minutes」这项研究通过比较 90 min 内给予 7 种不同剂量的 rt-PA 溶栓的安全及有效性，证实了 0.85 mg/kg 至 0.95 mg/kg 范围的剂量能够使患者获益最大。

图 2 Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered Within 90 Minutes 研究中不同剂量 rt-PA 溶栓后患者的结局。MNI：明显的神经功能恢复

同年发表的「Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered 91-180 Minutes From Onset」又将 rt-PA 的使用时间窗延长到了 180 min。需要注意的是这两项研究都是在证实 rt-PA 的安全有效的剂量范围，并没有证实静脉溶栓能够优于一般治疗。

于是基于这些研究结果，证实静脉溶栓能够优于一般治疗的 RCT 呼之欲出。1995 年发表在 NEJM 上的「Tissue Plasminogen Activator For Acute Ischemic Stroke」（NINDS）研究就是其中之一。结果证实，发病后 3 小时内给予 t-PA，能够使患者 3 个月后获益率较对照组大大提高。

图 3 NINDS 研究中 t-PA 溶栓组与对照组 90 天后 mRS 评分分布比较

可是临床研究者依然需要为更多的卒中患者争取更大的受益的可能，而将静脉溶栓的时间窗进一步拓宽，就是方法之一。

此后一系列的研究结果陆续登台，比如 ECASS（1995）、ECASSII（1998）证实时间窗延长到 6 小时，溶栓患者并不能较对照组明显获益；ATLANTIS B 和 ATLANTIS A 也认为在 3 至 5 小时以及 6 小时内进行溶栓，患者 90d 的死亡率反而更高，获益率却无明显改变。

直到 2008 年的 ECASS III 研究，才又将静脉溶栓的时间窗扩宽了 1.5 小时，也就是 4.5 小时。而即便如此，能够在 3 至 4.5 小时内进行溶栓的脑梗死患者也需要严格把握适应证。因为在 ECASS 3 研究中，年龄＞80 岁、大脑中动脉区域梗死体积＞1/3、NIHSS＞25、有过卒中病史、有出血风险等都是排除标准。

ECASS III 研究仅纳入了 821 例受试者。而 2010 年的 SITS-ISTR 研究以及 2015 年 GWTG 研究则是针对大量人群的注册研究，入组的患者数分别是 23942 和 7621。两项研究也都证实患者的良好预后率、死亡率以及颅内出血的发生率在 0～3 h 组和 3～4.5 h 组之间无明显差异。

关于「时间窗」，你怎么看？

从时间窗的概念首次提出到确定静脉溶栓 4.5 小时的时间窗，一共走过了 20 多年。然而随着血管内治疗、影像学筛选等技术的应用和普及，时间窗的故事依然还在继续。

「窗」对于患者而言意味着机会。我们要在临床中分秒必争，让更多的患者能够争取到这扇窗。我们也要在临床研究中努力开拓，让这扇救命之「窗」变得更大更广。

再回到文章开始的问题，超了时间窗 1 分钟，你会怎么办？我想你一定有了自己的答案。

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编辑 | 陈珂楠   

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题图来源| shutterstock

参考文献：

[1] Powers W J, Rabinstein A A, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke:  A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke,2018.

[2] Albers G W, Marks M P, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med,2018.

[3] Nogueira R G, Jadhav A P, Haussen D C, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct[J]. N Engl J Med,2018,378(1):11-21.

[4] Zivin J A, Grotta J C. Animal stroke models. They are relevant to human disease[J]. Stroke,1990,21(7):981-983.

[5] Haley E J, Levy D E, Brott T G, et al. Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset[J]. Stroke,1992,23(5):641-645.

[6] Brott T G, Haley E J, Levy D E, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes[J]. Stroke,1992,23(5):632-640.

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