激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展
夏雯，王树森
中山大学肿瘤防治中心
华南肿瘤学国家重点实验室
肿瘤医学研究协同创新中心
内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因。近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制，开发出相应的靶向治疗药物，其中包括细胞周期蛋白依赖型激酶4/6抑制药、mTOR抑制药、表皮生长因子受体抑制药、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制药、成纤维细胞生长因子受体抑制药、胰岛素样生长因子受体抑制药，以及免疫检查点抑制药等。这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效，其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和帕泊昔布。本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述。
通信作者：王树森（wangshs@sysucc.org.cn）
原文参见：中国肿瘤临床. 2017;44(13):635-639.
约2/3的乳腺癌表达雌激素受体和/或孕激素受体【1】，适于行内分泌治疗。绝大多数晚期转移性乳腺癌的治疗为姑息性，目的在于维持或改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。国内外指南和共识均一致推荐【2-5】，对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤的内脏危象，或疾病快速进展急需迅速控制肿瘤，或内分泌耐药情况，否则内分泌治疗应作为激素受体阳性晚期乳腺癌的优先选择方案。
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内分泌治疗常会发生耐药，导致肿瘤复发或肿瘤进展。如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。近年来，内分泌治疗的耐药机制被不断提出，包括雌激素剥夺后ESR1的获得性突变，细胞周期蛋白依赖型激酶（CDK）4/6的组成性激活，雌激素受体通路和其他生长因子信号通路的交叉应答，如表皮生长因子受体（EGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族、胰岛素样生长因子受体（IGFR）家族、PI3K/AKT/mTOR信号通路等。已有不少靶向治疗新药临床研究在这个领域取得成功，本文主要介绍在激素受体阳性乳腺癌内分泌联合靶向治疗的研究进展。
1 CDK4/6抑制药
细胞周期由G1期（DNA合成前期）进入S期（DNA合成期）的关键调控位点“R”点，是细胞增殖过程的限速关键点，该点的调控异常与肿瘤的发生、发展关系密切。CDK4/6抑制药主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和细胞周期蛋白D1的结合，进而抑制Rb蛋白的磷酸化，将细胞周期阻滞在G1期，使其无法向S期转化。
第一个成功获批上市的CDK4/6抑制药是帕泊昔布。在PALOMA-1研究中【6】，一线治疗为来曲唑联合帕泊昔布对比来曲唑单药，其无进展生存（PFS）期由10.2个月延长至20.2个月。得益于该研究的突破性进展，帕泊昔布获得FDA的快速审批通道。在后续补充验证性Ⅲ期研究PALOMA-2中【7】，扩大样本量的最终研究结果提示，中位PFS时间联合治疗组高达24.8个月，单药来曲唑组为14.5个月。亚组分析提示各个亚组结论一致。在不良反应方面，帕泊昔布的不良反应主要是粒细胞减少，各级别粒细胞减少发生率高达79.5%，3～4级粒细胞减少发生率达66.5%，但合并粒缺性发热发生率较低，仅为1.8%。目前NCCN指南已推荐来曲唑联合帕泊昔布作为一线优选方案【5】。
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此外，也有探索将帕泊昔布应用于二线及以后的治疗领域。PALOMA-3研究显示【8】，对于既往芳香酶抑制药（AI）耐药的患者，帕泊昔布联合氟维司群较单用氟维司群也可显著延长治疗的PFS。但帕泊昔布在跨线使用中能否继续获益，目前仍无研究结论。
除了帕泊昔布，还有两种CDK4/6抑制药目前正在临床研究阶段，分别是利泊昔布和阿本昔布。利泊昔布的Ⅲ期临床研究MONALEESA-2结果提示【9】，一线利泊昔布联合来曲唑较单用来曲唑可显著改善PFS，并且在亚组分析中，无论年龄、种族、是否有内脏转移均可从联合治疗中获益。不良反应方面与帕泊昔布类似，主要表现为血液学毒性，尤其是粒细胞减少。基于此项研究，2017年3月利泊昔布获得FDA批准上市。关于阿本昔布的Ⅲ期临床研究MONARCH2（NCT02107703）正在进行中，暂未公开发布研究成果（编者按：已于2017年6月3日公布）。阿本昔布的不良反应主要为肝脏毒性，而血液学毒性较前两者低，并且给药模式也不同，帕泊昔布和利泊昔布均为3/1方案给药模式，即连用3周停药1周，4周为一个疗程；而阿本昔布为连续给药，每12h给药1次。
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2 PI3K/AK/TmTOR信号通路的抑制药
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的传导通路之一，与细胞生长、增殖、凋亡密切相关【10】。约70%的乳腺癌表现出该信号通路的活化，主要的基因突变包括PTEN活性缺失、PIK3CA激活点突变以及AKT突变，并且可以与内分泌信号的下游通路形成交叉，进而导致耐药。目前该通路在研的抑制药包括：PI3K抑制药、PI3K/mTOR双重抑制药、mTOR抑制药以及AKT抑制药。
目前针对该通路的上市药物依维莫司，是天然的mTOR抑制药雷帕霉素的类似物。该药物已被FDA批准用于晚期乳腺癌、肾细胞癌以及胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。对于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，依维莫司可以联合他莫昔芬、依西美坦或氟维司群使用。在一项Ⅱ期TAMRAD研究中【11】，共入组了111例既往接受AI作为辅助内分泌治疗、对AI耐药的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，结果提示一线治疗选择他莫昔芬联合依维莫司较单用他莫昔芬，其中位至进展时间显著延长，分别为8.6个月和4.5个月。另一项BOLERO-2研究【12】为随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，入组患者均为既往非甾体类AI治疗失败。结果显示，随机使用依西美坦联合依维莫司组的患者较单用依西美坦者其中位PFS明显延长（6.9个月比2.8个月）。另一项与氟维司群联用的PrECOG102研究中【13】，共纳入131例既往AI治疗失败的患者，比较氟维司群联合依维莫司和单用氟维司群结果显示，其中位PFS可由5.1个月提高到10.4个月，证明其优势不亚于帕泊昔布联合氟维司群的获益。该药最主要的不良反应包括口腔炎、乏力、贫血、肺炎、高血糖等。其中口腔炎的发生率最高，在BOLERO-2研究中发生率接近60%【13】。对于内分泌耐药的患者，联用mTOR抑制药较单纯使用内分泌治疗能更获益。
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目前在研的PI3K抑制药包括泛I类PI3K抑制药（匹克昔布和布帕昔布），及选择性PI3Kα抑制药（alpelisib和taselisib）。在Ⅱ期临床研究FERGI中【14】，168例AI治疗失败的绝经后患者随机分配至氟维司群联合匹克昔布组或联合安慰剂组。结果两组的PFS分别是6.6个月和5.1个月，差异无统计学意义，但匹克昔布组有更高的3/4级毒性。Ⅲ期BELLE-2研究则比较了氟维司群联合或未联合布帕昔布在AI治疗失败的效果，共入组1147例，布帕昔布＋氟维司群组的中位PFS为6.9个月，而安慰剂＋氟维司群组中位PFS为5.0个月（风险比：0.78，95%置信区间：0.67～0.89；P＜0.001）。探索性研究发现，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测存在PIK3CA突变的亚组中更能从布帕昔布的联合治疗获益（7.0个月比3.2个月；风险比：0.56，P＜0.001），但3/4级不良事件发生率也更高，包括转氨酶升高、高血糖、皮疹等。选择性PI3Kα抑制药alpelisib的Ⅲ期研究SOLAR-1（NCT 02437318）和taselisib的Ⅲ期研究SANDPIPER（NCT 02340221）正在进行中，新一代的PI3K抑制药特异性更高，不良反应相对较低。
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3 抗HER2治疗
对于激素受体阳性且HER2阳性的患者，乳腺癌细胞同时受到两条信号传导通路的激活，且两条通路间存在交叉应答。对于这一部分管腔B型HER2阳性的患者，化疗加抗HER2靶向治疗仍是目前国内外指南推荐的首选治疗，双重通路激活的特征使得研究者在内分泌联合靶向药物治疗方面不断探索。对于激素受体阳性HER2阳性乳腺癌，内分泌联合靶向治疗的效果要优于内分泌单药治疗。比较阿那曲唑联合赫赛汀和单用阿那曲唑的TAnDEM研究结果显示【15】，联合组其中位PFS时间可由2.4个月延长至4.8个月，但总生存（OS）期差异无统计学意义（28.5个月比23.9个月）。在EGF30008研究中【16】，一线选用来曲唑联合拉帕替尼对比单用来曲唑，其中位PFS可由3.0个月延长至8.2个月。在2016年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布的PERTAIN研究初步结果显示，对于HR＋/HER2的局部晚期或转移性乳腺癌患者，与曲妥珠联合AI相比，帕妥珠和曲妥珠双HER2靶向联合AI能获得3.09个月的PFS改善。该研究中入组的患者约50%接受了含有紫杉类联合抗HER2靶向药物的诱导化疗。联合组中位PFS为18.9个月，而在单靶组为15.8个月；中位OS数据尚不成熟。相比较于CLEOPATRA中【17】，对于HER2阳性乳腺癌患者，一线治疗选用多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的中位PFS为18.7个月，较多西他赛联合曲妥珠单抗组延长6.3个月，并且在最终的OS上有长达15个月的延长。但关于化疗联合抗HER2靶向治疗及内分泌联合抗HER2靶向治疗的头对头比较暂无高级别的临床研究证据。因此目前对于激素受体阳性HER2阳性乳腺癌，最优选择为紫杉类联合曲妥珠和帕妥珠双靶向治疗。对于无法耐受化疗的患者而言，选用内分泌联合靶向较单用内分泌治疗效果更优，内分泌联合双靶优于联合单靶向治疗。
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4 组蛋白去乙酰化酶抑制药
临床前研究提示，雌激素受体及其他生长因子受体信号通路组成部分的表观遗传沉默，在内分泌耐药中起重要的作用。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是改变核染色质结构以控制基因表达的关键酶。对调控基因表达和修饰染色体的结构有重要作用。该基因异常表达可导致可逆的、基于表观遗传学的药物耐受。
恩替诺特是第一个在乳腺癌Ⅱ期随机研究中取得阳性结果的组蛋白去乙酰化酶抑制药。一项Ⅱ期随机对照研究ENCORE301比较了在依西美坦的基础上联合或不联合恩替诺特治疗晚期激素受体阳性乳腺癌中疗效【18】。该研究纳入130例患者，主要研究终点是PFS，结果显示，恩替诺特联合依西美坦治疗组的为4.3个月，相比于对照组的2.3个月，差异无统计学意义（风险比：0.75，95%置信区间：0.50～1.07；P=0.055）。但是在探索性研究终点OS的比较上，联合组较单药组有明显的优势，分别为28.1个月和19.8个月（风 44 34137 44 15289 0 0 2543 0 0:00:13 0:00:06 0:00:07 3055比：0.59，95%置信区间：0.36～0.97；P=0.036）。同时该研究还发现，在联合治疗组，第1个周期第15d检测的蛋白质赖氨酸乙酰化改变比例大于中位值的患者，PFS明显长于改变比例小于中位值的患者，分别为8.55个月和2.76个月（风险比：0.32，95%置信区间：0.13～0.79）。基于这项研究，FDA授予恩替诺特突破性治疗药物资格，目前一项与之类似的Ⅲ期临床研究E2112（NCT 02115282）正在进行中。
此外，其他组蛋白去乙酰化酶抑制药的临床研究也正在进行，包括中国原研且已上市的淋巴瘤治疗新药西达本胺，目前在晚期乳腺癌中进行Ⅲ期临床研究（NCT02482753），但尚无结果公布，其他还有阿扎胞苷、伏立诺特等。
5 抗血管内皮生长因子信号通路
研究提示，血管内皮生长因子，除了诱导肿瘤血管生成以外，还可以诱导乳腺癌细胞增殖，并通过自分泌机制诱导内分泌耐药【19】。高抗血管内皮生长因子（VEGF）水平与早期复发和内分泌耐药相关【20】。这为抗血管生成抑制药与内分泌联用提供了临床前依据。
LEA研究比较了在一线治疗中【21】，来曲唑或氟维司群（250mg）联合或不联合贝伐珠单抗在激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效差异。该研究结果显示，贝伐珠单抗未能延长内分泌一线方案的PFS和OS。但另一项研究则得出了阳性结果。CALGB40503研究比较了来曲唑联合贝伐珠单抗和来曲唑单药一线治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的效果【22】。结果显示，联合治疗组较单药治疗组明显延长PFS，分别为20.2个月和15.6个月（风险比：0.75，95%置信区间：0.59～0.96；P=0.016）。但在OS上，两组结果无显著性差异（47.2个月比43.9个月，风险比：0.87，95%置信区间：0.65～1.18，P=0.188）。但不论是LEA研究或CALGB40503研究中，联合贝伐珠单抗治疗组的3/4级不良反应均明显高于单药组。
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目前内分泌联合抗血管生成药并未作为激素受体阳性晚期乳腺癌的标准治疗推荐，一些生物标志物研究正在探索分析中，以期找到对抗血管生成药物明显获益的人群。
6 IGFR抑制药
IGF/IGFR信号通路是细胞生长、生存及迁移的关键通路，同时也是乳腺组织发育不可缺少的机制。IGF1和IGF2通过与IGF1R结合，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，从而刺激细胞生长及存活【23】。IGF1R与ER通路存在广泛的双向调节作用。IGF1R和其他IGF通路组成部分是ERα的直接转录靶点，而IGF1R可以通过激活mTOR/S6K通路，上调ERα的转录水平和增加ER的磷酸化水平【24】。临床前模型及临床标本实验中已经发现，IGF1R及其下游通路的超活化与内分泌耐药相关。但因为存在IGF1R与胰岛素受体的功能重叠，通过抑制IGF1R从而逆转内分泌耐药并不容易。
多个IGFR抑制药在进行临床研究，但结果并不令人满意。目前，加尼妥单抗是第一个进行随机对照研究的IGFR抑制药【25】。该研究比较了氟维司群或依西美坦联合或未联合加尼妥单抗作为二线方案治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的疗效，结果显示两组差异无统计学意义，甚至联合加尼妥单抗组的无进展生存时间也差于单药组（3.9个月比5.7个月）。其他的IGFR抑制药仍在探索中。
7 FGFR抑制药
FGFR可以调节细胞增殖、生存、迁移以及分化【26】。FGFR1扩增已经发现在16%～27%的管腔B型乳腺癌中存在，并与高Ki-67指数、早期复发以及预后差相关，在临床前研究中发现，FGFR1扩增会增强PI3K、MAPK信号通路的活化，并导致肿瘤细胞产生内分泌耐药【27】。
多韦替尼（TKI258），是第一代FGFR1/2的口服酪氨酸激酶抑制药，可以抑制FGFR1/2扩增的乳腺癌细胞系增殖，但对FGFR正常的细胞系无作用。在一项纳入81例患者的Ⅱ期临床研究中【28】，5例患者肿瘤存在FGFR扩增，临床获益时间超过6个月。目前另外一项探索多韦替尼联合芳香酶抑制药的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行，进一步验证多韦替尼在激素受体阳性乳腺癌中的作用，暂未公布结果。德立替尼（E-3810）是另一个FGFR/VEGFR酪氨酸激酶抑制药，在一项ⅠB期研究中疗效令人满意，目前正在开展Ⅱ期的临床研究。主要的剂量限制性毒性包括高血压、蛋白尿和转氨酶升高性肝炎。FGFR抑制药的临床应用前景有待更多研究探索。
8 免疫检查点抑制药
基于PD-L1在部分激素受体阳性乳腺癌中存在表达，这部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗体，虽然尚未有免疫治疗联合内分泌治疗的报道。KEYNOTE-28研究入组了48例PD-L1表达＞1%的乳腺癌患者【29】，结果提示，25例接受潘布珠单抗治疗的有可评估病灶的患者中，客观有效率仅为12%，临床获益率也只有20%。另外一项ⅠB期研究JAVELIN结果也显示【30】，接受PD-L1抗体阿维鲁单抗治疗者中，客观有效率仅2.8%，结果不甚满意。更多的研究仍在进行，结合其他肿瘤免疫治疗获益的亚组，如PD-L1高表达、肿瘤突变负荷大的患者，期待免疫治疗在乳腺癌中也可以取得满意效果。
9 小结
随着对内分泌耐药机制的深入认识，已经发展出一系列新的靶向药物。被证实具有明确疗效的靶向药，如CDK4/6抑制药帕泊昔布、mTOR抑制药依维莫司，已经批准上市并受临床指南推荐。另外一些具有前景的新药，如HDAC抑制药、PI3K抑制药、FGFR抑制药、免疫检查点抑制药等，也正在进行临床研究。期待开展更多的临床研究，为乳腺癌肿瘤患者的治疗带来新的希望。
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