难溶性药物在制剂处方设计中的基本考虑

药物活性成分基于BCS分类可以分为四大类：具有高溶解性和高渗透性的药物归为I类，具有低溶解性和高渗透性的药物归为II类，具有高溶解性和低渗透性的药物归为III类，具有低溶解性和低渗透性的药物归为IV类。而目前，低溶解性的药物越来越多，约有70%的新药候选化合物均为难溶性的药物。作为制剂研究者的挑战是越来越巨大。

难溶性药物带来的困难

溶出速率

难溶性药物在新药研发过程中会带来较多的问题，其中之一就是溶出速率。对于低溶解性药物而言，如果溶出速率受限制了，则很可能导致药物在体内的生物利用度低(对于口服给药而言)。药物口服给药后若生物利用度低，理论上可尝试增加药物的剂量以使血药浓度达到治疗浓度范围，但这也有可能会引发安全性问题，因此，不可轻易采取这种方式。

含量

药物的含量需完全溶解于溶剂中才能被准确测得。在药物发现前期，一般通过细胞培养来检测一些药物的生物性能，如膜渗透性、基因毒性，因此，如果药物在这些检测的介质中溶解性低，则可能导致数据不真实。在临床研究过程中，溶解性受限制的药物会干扰到药物在体内的毒性检测。而在实际的药物含量检测中我们也能有体会，难溶性的药物一般比易溶性药物的含量检测处理过程相对麻烦。

提高难溶性药物溶解度的方法

晶型修饰

药物作为一种具有药理作用的物质，与其它物质一样内部的分子排列方式会发生改变，当药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样而形成不同晶体结构，使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，称为药物多晶型现象(polymorphism)。对于多晶体而言，由于其内部结构不同，因此会有不同的理化性质，如熔点、密度、溶解性和稳定性，而亚稳定晶型的溶解度是最高的(一般比稳定型溶解度高2倍)。但是，亚稳定型晶型在实际的生产过程和储存过程中容易向稳定型晶型发生改变(可参见：基于ANDA申请中晶型控制的科学思考)，晶型的改变最终可能影响产品的溶出和生物利用度，因此，若使用亚稳定型晶型，在实际生产和储存过程中要监控是否发生转晶现象。

共晶药物

共晶药物也能改善药物的溶解度。共晶是指API与共晶形成物(Cocrystal Former, CCF)在氢键或其它非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体，且各组分间存在固定的化学计量比，如下图1中列出的几个共晶药物：

图1：已使用的共晶药物列表

药物共晶的形成不仅不会影响药物原有的药效活性，而且还会使药物具有其他方面更好的性能，如溶解度的提高、生物利用度的提高、稳定性的提高等。AMG 517是一种选择性VR1抑制剂，但它在生理范围pH介质中均不溶；将其与山梨酸形成共晶后，共晶药物在FaSSIF介质中的溶解度得到大大的提高，而且动物体内的AUC也提高了9.4倍。

减小粒径大小

通过减小粒径以提高溶出速率是一种非常常用的方式之一。根据Noyes–Whitney方程(可参见：简述难溶性药物吸收情况的影响因素)，药物的溶出速率与药物的表面积成正比，因此，通过减小药物的粒径而增加表面积，最终可导致药物的溶出速率提高。

粒径减小除了能提高药物的溶出速率外，甚至还有提高药物的生物利用度的可能性，如微粉化后的地高辛、非洛地平(均为水难溶性药物)，体内的生物利用度得到大的提高。

原料药的微粉化一般采用的是机械粉碎的方法，最低粒径能达到2-3um。但需注意的是，微粉化并非总能提高药物的溶出速率，有时反而能抑制药物的溶出，因为，有些微粉化后的原料药反而更容易发生聚集作用，最终反而使药物的表面积降低，所以，对于这种情况需增加一些表面活性剂等来提高其有效的比表面积。

环糊精包合物

环糊精 (Cyclodextrin，CD) 是一种水溶性、非还原性、不易被酸水解的白色晶体，由环糊精糖基转移酶作用于淀粉或直链环糊精而形成的一类环状低聚糖。环糊精分子内的手性空腔具有不对称诱导、选择结合和催化某些有机反应的特性，可以作为受体借助分子间相互作用制备包合物，以改变这些化合物的物理化学性质。环糊精与难溶性药物形成包合物后，能有效地增加药物在水中的溶解度和溶解速度，还能减少药物的不良气味或苦味，降低药物的刺激性和毒副作用，增加药物的稳定性和生物利用度(有文献报道AUC能提高1.1倍至46倍)。此外制成环糊精包合物还可以达到使药物缓释和改善剂型的作用。

pH调节剂

处方中增加pH调节剂，能改善药物局部微环境的pH值；对于可电离的药物分子而言，局部pH值的改变能使其发生电解从而提高其饱和溶解度甚至是溶出速率。对于原料药具有pH依赖性的控释制剂而言，pH调节剂更显重要性。百时美施贵宝BMS的razaxaban是一种难溶性药物，其溶解度约0.2 ug/mL；通过在处方中增加酒石酸后，其溶出速率比不加酒石酸的处方要快很多；动物实验也表明，含有酒石酸的处方在体内的AUC和Cmax均比不含酒石酸的要高。pH调节剂甚至可能降低体内的吸收差异。

后记

本文列举的一些方法均是在不改变药物小分子的结构的前提下进行的，除此之外，还可以在药物发现前期对其化学基团进行改造，或者通过对化学结构进行引入一个或多个亲水性基团而制成前体药prodrug，但这些方法已改变药物小分子的基本结构，与本文所述有较大不同。

参考资料：

1、药物共晶在制药领域的研究

2、环糊精包合物

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