跟随研发实例学习结构优化

结构优化可以说是药物化学研究中的一项重头戏。无论是构效关系总结，还是分子模拟计算，大家的目的很明确都是想通过不断的结构优化得到能走上临床试验的候选药物分子，最终才可能获得旷世难寻的创新药物。与众多高校研究机构不同，制药企业对创新药物的研发具有极大的渴望，毕竟这关乎企业股价市值乃至生死存亡。正因如此，全球顶尖制药企业的研发效率也是惊人的，其项目信息与进度更是备受关注。今天笔者要为大家分享的结构优化案例就来自辉瑞制药的研发项目PF-06409577。信息全部是笔者从公开来源总结出来的。

化合物PF-06409577是辉瑞制药开发的一种AMPK-β1选择性激动剂，公开信息显示辉瑞将该化合物用于糖尿病肾病领域药物研发。AMPK全称5′-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase，算得上是一个“神奇”的靶点。糖尿病，癌症，非酒精性脂肪肝随处可见关于这个靶点的相关研究。“神药”二甲双胍的诸多药理机制更是和AMPK有着千丝万缕的联系。辉瑞制药自然也不会放过这个“知名”靶点。

AMPK晶体结构（PDBID:5KQ5）

2016年8月，辉瑞的研究人员先是在J.Med.Chem.杂志上报道了一种他们开发的AMPK激动剂筛选方法，并以此筛选方法发现了苗头化合物1，经过结构优化得到了PF-06409577，并简单报道了其对糖尿病肾病动物的药理作用^[1]。结构优化重点是从苗头化合物出发，确定活性结构母核兼顾溶解性，渗透性，清除率等成药性。

2017年5月，他们在J. Pharmacol. Exp. Ther.杂志上详细报道了其通过激动AMPK实现对糖尿病肾病大鼠肾功能的改善作用^[2]。

2018年2月，他们在J.Med.Chem.杂志上再度发文，报道了PF-06409577结构优化后的两个分子PF-06679142和PF-06685249。在这篇文章中他们要解决的问题是希望降低PF-06409577的血浆清除率和肾脏清除率。这轮结构优化的策略很明确，通过降低PF-06409577的logD实现降低化合物主动排泄，提高被动渗透率（Passive permeability，Papp）达到增加被动重吸收降低清除率的效果^[3]。

2018年5月，他们在EBioMedicine杂志上发表文章报道了PF-06409577改善非酒精性脂肪肝的药理作用^[4]。

2018年8月，他们在J.Med.Chem.杂志上再度发文，要解决的依然是化合物的药代动力学性质。这次他们发现PF-06409577的葡萄糖醛酸苷化作用是其重要的代谢途径，并且鉴定、制备出PF-06409577，PF-06679142和PF-06685249的葡萄糖醛酸苷化代谢产物M1-M3。经过测试，代谢产物M1-M3依然具有AMPK激动作用，其和AMPK的结合解离强度比原型化合物仅降低了一个数量级。更有意思的是，PF-06409577的葡萄糖醛酸苷化代谢物M1的药代动力学性质全面超越原型化合物，在大鼠中的AUC提高了10余倍，t1/2提高了近7倍^[5]。这个案例告诉我们，活性代谢产物的药代性质更为合理，在活性损失不大的时候也可以作为新的先导化合物进行深入开发。

光看文字不够直观，笔者整理了一张图大致概况了PF-06409577这个AMPK激动剂项目的研发始末。

细心的读者不难发现，PF-06409577首次公开发表是在2016年，但是首次登记临床试验却是在2014年（NCT02286882，该试验于2015年终止）^[6]。这也验证了坊间的一贯传闻，“好多药厂都是把没希望的项目拿来发文章”。咱们姑且不去猜测这个系列化合物最终能不能成为上市药物。笔者认为该项目的整个开发思路对各位从事新药研发的药物化学工作者来说还是很有学习借鉴意义。笔者整理这些信息愿与诸君共学共勉。

参考文献：

[1].J. Med. Chem. 2016, 59, 8068

[2].J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017, 361(2):303-311

[3].J. Med. Chem., 2018, 61 (6), 2372–2383

[4].EBioMedicine. 2018, 31:122-132

[5].J. Med. Chem., 2018, 61 (16), 7273–7288

[6].Clinical Trials, NCT02286882, 2014-2015

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