9月全球新药研发动态（精选）

2018年9月，全球在抗感染、神经系统、抗肿瘤、心脑血管疾病等治疗领域出现了许多新的药物研发动态，共有多篇专利被报道，笔者在各领域挑选了一些专利进行概述。

1.RQx制药公司和Genentech公司发现新型大环广谱抗生素

专利号：WO2018149419

RQx制药公司和美国基因泰克（Genentech）公司的研究人员发现了一类具有抗多重耐药革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）活性的天然产物arylomycin修饰物。其代表性化合物如下，它对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌（ATCC25922）菌株表现出优异的抗菌活性（MIC=0.0078,0.063mcM）。

该化合物的合成路线如下：

9月13日，基因泰克（Genentech）的科学家在Nature上以“Optimized arylomycins area newclass of Gram-negative antibiotics”为题发表了他们的这项重大研究成果，文章详见（Nature2018,561,189）。这项最新研究成果有望让这类化合物开发为抗感染领域的重磅药物。

2.Praxis公司发现新型钠通道阻断剂

专利号：WO2018148745

Praxis公司的研究人员发现新型钠通道蛋白8型亚基α（Nav1.6）通道阻断剂，据报道可用于治疗癫痫和癫痫性脑病。其代表性化合物如下，它可阻断HEK-293细胞内表达的人Nav1.6通道（1mcM时抑制率>70%）。

其合成路线如下：

3.Ono制药公司和Gilead公司发现新型BTK抑制剂

专利号：WO2018156901

Ono制药公司和Gilead公司的研究人员发现新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，据报道可用于治疗癌症、炎症、自身免疫性疾病、过敏、病毒感染、神经退行性疾病、心血管疾病和肾病等。其代表性化合物如下，它可抑制人His-标记的BTK的活性（IC50<10nM）。

其合成路线如下：

4.拜耳制药公司发现新型AhR拮抗剂

专利号：WO2018146010

德国拜耳制药公司的研究人员发现新型2-杂芳基-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-羧酰胺化合物可作为芳香烃受体（AhR）拮抗剂，据报道可用于治疗肿瘤。其代表性化合如下：

该类化合物合成路线如下：

该化合物对人恶性胶质瘤U-87细胞内表达的内源性AhR表现出拮抗剂活性(IC50=15nM)，可抑制人淋巴瘤U-937细胞内犬尿喹啉酸(KA)诱导的CYP1A1 mRNA表达(IC50=25nM)。异种移植黑色素瘤的小鼠每日一次口服该化合物（30mg/kg），并与抗PD-L1抗体（每日三次腹腔注射10mg/kg）合用，可抑制肿瘤生长。

5.Innate公司发现新型NLRP3调节剂

专利号：WO2018152396

Innate公司的研究人员发现新型取代咪唑并喹啉化合物可作为NACHT、LRR和PYD域包含蛋白3（NLRP3）激动剂，据报道可用于治疗肿瘤。代表性化合物如下，它对人NLRP3表现出激动剂活性（EC50=0.11mcM），其选择性高于TLR7和TLR8（HEK293-蓝细胞共表达（EC50>100mcM）。

该化合物合成路线如下：

6.G1 Therapeutics发现新型雌激素受体调节剂

专利号：WO2018148576

G1 Therapeutics的研究人员发现新型苯并噻吩类化合物可作为雌激素受体（ER）调节剂，据报道可用于治疗肿瘤。其代表性化合物如下，它对人ERα受体表现出拮抗剂活性（IC50<1mcM），可诱导人乳腺MCF7癌细胞内ERα受体的降解（IC50<1mcM）。

该化合物合成路线如下：

7.江苏豪森发现MAP3K5抑制剂

专利号：WO2018157856

江苏豪森制药公司研究人员发现一类新型酰胺类衍生物，据报道可用于治疗神经变性、代谢紊乱、心血管疾病和炎症性疾病，特别是，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。其代表性化合物如下，它可抑制MAP3K5的激酶活性（IC50=1.9nM），降低由CCl4诱导的NASH小鼠血液中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平。

该化合物合成路线如下：

8.韩国汉阳大学发现新型SAPK1b（JNK3）抑制剂

专利号：WO2018151562

韩国汉阳大学研究人员发现新型苯并咪唑类衍生物具有JNK抑制活性，据报道可用于治疗神经退行性疾病，如多发性硬化症，中风，老年痴呆症，帕金森病和亨廷顿病。代表性化合物如下，它可抑制JNK3酶活性，降低阿尔茨海默氏病转基因小鼠淀粉样蛋白前体蛋白（APP）表达和β淀粉样蛋白寡聚体浓度。

该化合物合成路线如下：

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