浅谈：磺酸盐类药物 & 磺酸酯类基因毒

近年来，药审部门对于基因毒物质的审查越来越严，要求越来越高！基因毒物质有无检出？潜在风险多大？研究到什么程度？已经直接关系到项目的生死。但，笔者认为，基因毒问题的“高标准、严要求”，对于药物开发来说，决不可因噎废食！如今天要说的“磺酸盐药物”，其成盐所需的“磺酸”，本身即为基因毒物质潜在隐患，但并未影响其对药物属性改良后成功上市的巨大帮助，且直至今日，无论国内国外，这种成盐方式依旧在使用着。值得药物研发的小伙伴对其进行研究学习！

1磺酸酯类基因毒导火索~“甲磺酸奈非那韦”

甲磺酸奈非那韦，是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，用于治疗HIV-1感染；由Agouron开发，1997年获美国FDA批准，1998年获得欧洲EMA批准，1998年获得日本PMDA批准，由Agouron和ViiV Healthcare在美国市场共同销售，商品名为Viracept®。  

2007年6月6日，欧洲EMA发现部分批次的抗爱滋病药物Viracept，即奈非那韦甲磺酸盐中含有高剂量的基因毒性杂质~甲磺酸乙酯，决定召回由罗氏制药生产的Viracept。该药中的甲磺酸乙酯，作为潜在的致癌物质，在药物剂量为2.5g/d的情况下，高达2.75mg的甲磺酸乙酯可能被患者摄入体内，进而影响到患者的身体健康。

2磺酸酯类~都有哪些具体品种？

甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸盐物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯，如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS），以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要，欧洲EMA发布了关于基因毒性杂质的最大摄取量为1.5 μg/d。

3相关的重要指标~TTC

欧洲EMA和美国FDA均提出采用“毒理学关注阈值”(thresh-old of toxicological concern，TTC)作为基因毒性杂质的可接受限度。在临床开发阶段，采用阶段化TTC作为短期服药时间内基因毒性杂质的限度，如下表所示。基因毒性杂质的最大限度是TTC与药物最大日服用剂量的比值，同时基因毒性杂质大多化学性质活泼、稳定性差，这对分析方法提出了很高的要求。

表1：药物临床阶段基因毒杂质可接受的限度

4控制~具体分析方法

当样品的溶解性、稳定性较好，响应较强时，可以直接进样，然后采用气相色谱法（GC）、液相色谱法（LC）及其联用技术进行分析。

当样品不能满足直接进样分析的条件时，需要对样品进行必要的前处理，通常的样品前处理方法主要有各种萃取技术、衍生化方法等，对样品进行分离、纯化、富集和浓缩，以达到分析方法的要求。

GC法主要用于测定挥发性的成分，该法灵敏度高，专属性强。如甲磺酸酯类化合物的微量检测可采用GC法及其联用技术。GC法按进样方式的不同可分为直接进样GC法和顶空进样GC法，检测器类型包括FID、ECD、NPD、MS等。

LC法与GC法相比，前者可以分析不挥发性成分，而且载样量也较大，方法简单、可行。方法主要有：高效液相色谱（HPLC）法；HPLC-MS 法；萃取技术和衍生化法与HPLC-MS联用；离子对色谱（IPC）法。

5生产过程如何避免？

基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能会降解产生基因毒性杂质。酸酯类化合物作为潜在基因毒性杂质，应该尽量避免生成。有研究报道磺酸酯的形成及影响其降解的各种因素，包括温度、醇类、水分、酸、碱、盐等，结果表明，在中性或微量碱过量（如2,6-二甲基吡啶）、无水、低浓度醇、弱于甲磺酸的酸类物质（如磷酸）、盐（如高氯酸钠）的条件下可避免这些杂质生成。目前没有报道说明磺酸酯类化合物在其他药物中降解产生。

6全球~“磺酸盐药物”

通过药渡数据查询，磺酸盐药物，已上市品种72个，NDA品种3个，临床III期14个，临床II期17个，临床I期12个；治疗领域方面，主要分布于肿瘤、心脑血管、神经系统、感染、呼吸系统、内分泌，等；部分药物，详情见下表（读者可有所针对进行查询）。

7国内~磺酸盐药物

进一步查询，国内开发/在研药物，“磺酸盐药物”，批准上市品种1个，NDA品种2个，临床III期品种5个，临床II期品种4个，临床I期品种11个；部分药物，详情见下表。

8小结

谨慎对待磺酸盐药物，这是对的，毕竟存在潜在风险！但有时候，磺酸盐类药物确实在药学方面具有较好的数据支持！故如何在这一过程中进行设计、控制，很有必要！这里要说的是，基因毒物质确实讨厌，但我们不能片面的敬而远之。过程中，能避免自然是好的，倘若不能避免，那我们就控制+再研究嘛！总之，不可因噎废食，且在此过程中进行深入研究，进一步感受技术的重要性，还是会有很多乐趣的！

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